PNAS | 重慶醫科大學段晨陽/陸軍軍醫大學劉良明團隊發現DRP1-微囊泡軸驅動膿毒癥心肌損傷雙惡性循環

膿毒癥是一種由感染引發的致命性全身炎癥反應綜合征，常導致多器官功能衰竭。其中，心肌功能障礙是加重患者死亡的關鍵因素之一。盡管已知線粒體損傷和活性氧過度產生在膿毒癥中扮演重要角色，但心臟損傷信號如何從細胞內擴散至全身、形成惡性循環，此前一直缺乏清晰的分子機制解釋。這一問題長期困擾著重癥醫學領域。

2026年4月6日，PNAS雜志發表了重慶醫科大學第二附屬醫院段晨陽和陸軍軍醫大學劉良明團隊題為《Microvesicle release drives cycles of mitophagy flux disruption and inflammatory amplification in sepsis-induced myocardial dysfunction》的研究。該研究通過動物模型和細胞實驗，首次揭示了DRP1介導的線粒體分裂與微囊泡釋放如何形成兩個相互交織的惡性循環，從而推動膿毒癥心肌損傷的惡化。

研究人員首先在膿毒癥小鼠心肌組織中發現，線粒體分裂蛋白DRP1發生顯著向線粒體轉位，伴隨絲氨酸616位點磷酸化和SUMO化修飾增強。線粒體形態從正常的長條形變為球形，線粒體嵴結構出現空泡化和絮狀變。使用DRP1抑制劑Mdivi-1可明顯改善線粒體超微結構，并降低心肌組織和細胞內的活性氧水平。超聲心動圖顯示，Mdivi-1治療后小鼠左心室收縮和舒張功能均得到恢復，心肌應變參數趨于正常。

進一步研究發現，DRP1驅動的活性氧積累會激活RIP1/RIP3信號通路，導致線粒體自噬流障礙。在膿毒癥心肌組織中，自噬接頭蛋白p62異常積累于線粒體周圍，自噬體與溶酶體的融合能力下降。使用活性氧清除劑NAC或RIP1抑制劑Nec-1后，LC3-II/I比值和游離p62水平恢復正常。高分辨SIM顯微鏡證實，這些干預措施能夠恢復線粒體膜電位、提高基礎耗氧率和最大呼吸容量，從而保護線粒體功能。

令人意外的是，盡管線粒體自噬受阻，細胞內并未出現p62聚集體的堆積。電子顯微鏡和納米顆粒追蹤分析發現，膿毒癥心肌組織釋放出大量直徑50-500納米的單層微囊泡，這些囊泡攜帶CD9、CD63、CD81等標志物，并且p62與CD63顯著共定位。使用Mdivi-1、NAC或Nec-1均可減少微囊泡中p62的含量，表明未降解的p62自噬體被封裝進微囊泡并分泌到細胞外。

這些源自受損心肌細胞的微囊泡具有強大的促炎能力。當用膿毒癥小鼠來源的微囊泡處理正常心肌細胞時，細胞上清中腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β和白細胞介素-6水平顯著升高。同時，微囊泡處理激活了RIP1/RIP3通路，再次阻斷線粒體自噬流。而使用Nec-1可部分恢復自噬功能并降低炎癥因子分泌。在活體層面，注射Nec-1同樣減輕了心肌組織中的炎癥細胞浸潤，改善了心臟收縮功能。

研究人員進一步解析了微囊泡的內容物。流式細胞術和定量PCR顯示，膿毒癥細胞釋放的微囊泡中約50%含有心磷脂（線粒體內膜特異性標志物），同時攜帶線粒體DNA、基質蛋白Aco2和內幕蛋白COX IV。超高分辨率ONI成像清晰捕捉到CD63標記的囊泡內部包裹著TFAM（線粒體DNA結合蛋白）和COX IV陽性物質。活細胞成像直接觀察到線粒體外膜破裂、內膜物質和mtDNA擠出并進入微囊泡的全過程。

這些攜帶線粒體成分的微囊泡可激活cGAS-STING通路。接受膿毒癥微囊泡處理的心肌細胞中，TBK1和IRF3磷酸化水平升高，干擾素-β分泌增加。更關鍵的是，這些微囊泡會加重二次感染損傷：經微囊泡預處理的心肌細胞對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的易感性顯著提高。小鼠實驗證實，注射膿毒癥來源微囊泡會導致心臟、肝臟、腎臟和肺臟出現嚴重炎癥浸潤和組織損傷，細菌負荷顯著升高。而使用Nec-1處理后的微囊泡則失去了上述致病能力。

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