重磅綜述！天津醫科大學腫瘤醫院王先火/張會來團隊系統闡述靶向p53蛋白從結構解析到靶向治療的最新進展

近日，天津醫科大學腫瘤醫院王先火/張會來團隊在國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發表的一篇重磅綜述：系統闡述了靶向p53蛋白從結構解析到靶向治療的最新進展。在人類與癌癥的漫長斗爭中，一個名為TP53的基因因其在超過半數惡性腫瘤中發生突變，長期占據著腫瘤學研究與藥物開發舞臺的中央。其編碼的p53蛋白，作為基因組的“守護者”，在調控細胞凋亡、周期停滯、代謝及腫瘤免疫微環境等方面發揮著核心抑癌作用。然而，數十年來，直接針對p53功能障礙開發有效療法被廣泛視為一項“不可成藥”的挑戰。如今，隨著多種創新策略相繼進入臨床研究階段并顯現潛力，這一困局正在被打破。

全長p53蛋白的主要結構域以及p53與MDM2/4的結構

“不可成藥”標簽的由來與挑戰

p53信號通路的簡化示意圖

p53的“不可成藥”性源于其獨特的作用機制。在正常細胞中，p53蛋白水平被MDM2/MDM4等負調控因子嚴格維持在低位。在大多數癌癥中，TP53基因發生的是錯義突變，導致p53蛋白功能喪失甚至獲得促癌新功能。傳統小分子藥物通常擅長抑制蛋白活性，而針對p53突變，治療策略需要“恢復”或“重新激活”其功能，這無疑增加了難度。盡管相關研究啟動已久，但長期以來未有靶向p53的藥物獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）或歐洲藥品管理局（EMA）的批準。

p53可調節腫瘤免疫微環境以抑制腫瘤發生

多策略突破：“老靶點”迎來“新武器”

在野生型與突變型TP53調控下的cGAS/STING通路活性狀態

近年來，科學家們從多個維度對p53發起了攻關，并取得了系列引人注目的進展：

• 恢復突變p53功能：針對最常見的錯義突變，研究者開發了旨在恢復突變p53蛋白野生型構象和功能的化合物。其中，APR-246（eprenetapopt）是進展最快的代表。臨床研究表明，APR-246與阿扎胞苷聯合治療攜帶TP53突變的骨髓增生異常綜合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）患者顯示出令人鼓舞的效果。此外，專門針對p53 Y220C等特定熱點突變設計的藥物也取得突破。

• 抑制負調控因子：對于表達野生型p53的腫瘤，通過抑制其負調控因子MDM2/MDM4來穩定并激活p53通路是另一主流策略。多種MDM2抑制劑（如RG7388、APG-115、AMG-232等）已進入臨床開發階段。

• 基于p53的免疫治療：腫瘤細胞中累積的突變p53蛋白可被主要組織相容性復合體（MHC）提呈，這為免疫治療提供了契機。新型疫苗策略，如p53合成多肽疫苗、攜帶p53基因的改良安卡拉痘苗病毒（MVA-p53）疫苗，以及樹突狀細胞（DC）疫苗，已在臨床試驗中展現出誘導p53特異性T細胞免疫應答的能力。此外，能夠識別p53衍生肽-MHC復合物的T細胞受體模擬（TCRm）抗體等新型抗體療法也在開發中。

• 基因治療與創新思路：早在2003年，重組人p53腺病毒注射液“今又生”（Gendicine）已在中國獲批用于治療頭頸鱗癌，開創了p53基因治療的先河。當前，利用CRISPR-Cas9等基因編輯技術直接修正p53突變，或通過納米顆粒等非病毒載體遞送功能性p53基因，是前沿探索方向。此外，通過組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑、熱休克蛋白90（HSP90）抑制劑或他汀類藥物來促進突變p53蛋白降解的間接策略，也提供了新的治療思路。

癌癥中的TP53突變狀態

超越癌癥：p53在非腫瘤疾病中的關鍵角色

與p53相關的疾病，包括腫瘤與非腫瘤疾病

文章強調，p53的功能異常遠不止于癌癥。它在神經退行性疾病（如阿爾茨海默病、帕金森病）、代謝性疾病（如肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝）以及心血管疾病的發生發展中扮演著復雜而關鍵的角色。例如，p53參與調節β淀粉樣蛋白和tau蛋白的病理過程，影響胰島β細胞存活和胰島素敏感性，并在心肌細胞凋亡、衰老中發揮作用。這提示，針對p53通路的治療策略未來可能具有更廣泛的疾病干預潛力。

靶向p53的小分子藥物（在癌癥中）

研究意義與未來展望

盡管曙光初現，但挑戰依然存在。不同p53突變類型對藥物的響應差異、靶向MDM2/MDM4可能對正常組織產生的毒性、免疫療法的長期療效與安全性等問題，仍需通過更深入的臨床研究來解答。此外，如何將p53靶向治療與現有化療、放療、免疫檢查點抑制劑等進行最優組合，也是未來研究的重點。

隨著對p53結構、功能和與疾病關聯的理解不斷深化，以及多學科交叉帶來的技術革新，這個曾經“不可成藥”的靶點正逐步轉化為一系列充滿希望的治療選擇。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02549-5

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