在阿爾茨海默病（AD）中，大腦里的小膠質(zhì)細(xì)胞本該像“清潔工”一樣清除β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊，但它們卻“罷工”甚至“縱火”——釋放炎癥因子、損傷神經(jīng)元，導(dǎo)致記憶逐漸崩塌。如何讓這些細(xì)胞“改邪歸正”？中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院易陳菊研究員、陸軍軍醫(yī)大學(xué)牛建欽教授及查正寶教授團(tuán)隊在《Nature Communications》發(fā)表的最新研究給出了答案：阻斷小膠質(zhì)細(xì)胞上的連接蛋白43（Cx43）半通道，可使其轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)保護(hù)性表型，并顯著逆轉(zhuǎn)AD小鼠的認(rèn)知缺陷

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-60746-w

研究團(tuán)隊重點通過一系列動物行為學(xué)實驗，嚴(yán)謹(jǐn)評估了治療前后的認(rèn)知功能變化。本文帶您聚焦這些關(guān)鍵的行為學(xué)方法及結(jié)果。

行為學(xué)實驗方法詳解

研究采用APP/PS1淀粉樣變小鼠模型，分別進(jìn)行基因敲除和藥物干預(yù)實驗。行為學(xué)測試包括：

1. 新物體識別（Novel Object Recognition, NOR）

• 目的：檢測小鼠的短期識別記憶能力。

• 裝置：敞口箱體，上方連接上海欣軟VisuTrack行為學(xué)分析系統(tǒng)。

• 流程：適應(yīng)期后，小鼠依次接觸兩個相同物體（熟悉期）和一新一舊兩個物體（測試期）。系統(tǒng)自動記錄小鼠對每個物體的探索時間。

• 指標(biāo)：辨別指數(shù)（新物體探索時間/總探索時間）。

2. 巴恩斯迷宮（Barnes Maze）

• 目的：評估小鼠的空間學(xué)習(xí)與記憶能力。

• 裝置：圓形平臺，邊緣有多個孔洞，其中一個連接逃生暗盒。

• 流程：訓(xùn)練4天，每天讓小鼠找到逃生洞；第5天撤去暗盒，記錄小鼠到達(dá)目標(biāo)洞的潛伏期和錯誤次數(shù)。

• 目的：排除藥物對運動能力或焦慮水平的影響。

• 流程：將小鼠放入曠場箱，自由活動5-10分鐘，系統(tǒng)分析總運動距離、中央?yún)^(qū)停留時間等。

大小鼠通用型曠場實驗，XR-XZ301，上海欣軟

Visutrack動物行為學(xué)分析軟件，XR-VT，上海欣軟

所有測試均在雙盲條件下進(jìn)行，確保結(jié)果客觀可靠。

行為學(xué)結(jié)果亮點 基因敲除Cx43改善認(rèn)知

與未治療的APP/PS1小鼠相比，特異性敲除小膠質(zhì)細(xì)胞Cx43的APP/PS1小鼠在新物體識別測試中辨別指數(shù)顯著提高，表明短期記憶恢復(fù)；在巴恩斯迷宮中，找到逃生洞的潛伏期明顯縮短，空間學(xué)習(xí)能力增強。而曠場實驗顯示運動總距離和中央?yún)^(qū)時間無差異，排除運動或焦慮的干擾。

納米藥物TAT-Cx43@LNPs同樣有效

團(tuán)隊開發(fā)了一種可穿透血腦屏障的脂質(zhì)納米顆粒遞送系統(tǒng)，將Cx43阻斷肽包裝其中。從8月齡APP/PS1小鼠開始，每周一次腹腔注射，持續(xù)6周。治療后：

• 新物體識別：辨別指數(shù)從模型組的0.2左右回升至接近正常小鼠的0.6；

• 巴恩斯迷宮：找到目標(biāo)洞的潛伏期由60秒以上縮短至30秒以內(nèi)；

• 曠場實驗：運動能力無異常，表明認(rèn)知改善具有特異性。

這些行為學(xué)改善與神經(jīng)病理學(xué)變化相一致：斑塊周圍神經(jīng)突損傷減少、突觸可塑性恢復(fù)、小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)為抗炎狀態(tài)。

結(jié)語

研究通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)男袨閷W(xué)范式（新物體識別+巴恩斯迷宮+曠場實驗），結(jié)合VisuTrack自動化分析系統(tǒng)，強有力地證明：靶向小膠質(zhì)細(xì)胞Cx43半通道，即使不減少Aβ總量，也能有效逆轉(zhuǎn)AD小鼠的認(rèn)知障礙。這一策略為AD治療提供了全新的“神經(jīng)保護(hù)”范式，目前已進(jìn)入臨床前驗證階段。

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