腦機啟偵丨基因突變可能會使精神分裂癥患者的大腦陷入錯誤的現實

近日，麻省理工學院研究團隊研究發現，基因突變或許有助于解釋精神分裂癥患者為何難以更新對現實的理解。該突變擾亂了參與靈活決策的大腦回路，使小鼠即使在環境變化時仍堅持過時的選擇。研究人員將問題歸結于一條關鍵的丘腦-前額葉皮層通路。通過重新激活該回路，他們能夠恢復正常行為，這一發現為未來治療帶來了希望。

在對小鼠的實驗中，麻省理工學院的研究人員發現該突變會干擾負責在接收新信息時更新信念的大腦回路。該突變發生在一個名為grin2a的基因中，該基因此前在精神分裂癥的大型遺傳學研究中被標記出來。新發現表明，針對該腦回路的治療有助于改善與該疾病相關的認知癥狀。

“如果這個電路工作不好，就無法快速整合信息。”

“我們非常有信心，這個回路是導致認知障礙的機制之一，而認知障礙是精神分裂癥病理的主要組成部分。”

遺傳線索與精神分裂癥風險

精神分裂癥有很強的遺傳成分。在普通人群中，大約有1%的人會患上該病。如果父母或兄弟姐妹受到影響，這一風險會增加到10%，而同卵雙胞胎則可增加到50%。

布羅德研究所斯坦利精神病學研究中心的科學家通過全基因組關聯研究，鑒定出了100多個與精神分裂癥相關的基因變異。然而，許多這些變異位于DNA的非編碼區域，使其效應難以解讀。

為此，研究人員采用了全外顯子測序，這是一種專注于基因組中蛋白質編碼區域的方法，使他們能夠直接識別基因內部的突變。

通過分析約25000條精神分裂癥患者和100000條對照組的序列，研究團隊識別出10個突變顯著增加患病風險的基因。

基因突變如何改變大腦功能

在這項新研究中，研究人員制造了攜帶其中一個基因突變grin2a的小鼠。該基因產生部分NMDA受體，該受體由神經遞質谷氨酸激活，常見于神經元上。

研究人員隨后考察這些小鼠是否表現出與精神分裂癥相似的行為。雖然幻覺和妄想（與現實失去聯系）等癥狀無法直接在小鼠中建模，但可以研究難以解讀新的感官信息等相關問題。

多年來，研究人員一直提出，精神病可能是由于新信息出現時更新信念的能力降低所致。大腦形成對現實的信念，當感官輸入進入大腦時，大腦可以利用這些新的輸入來更新先前的信念，生成一種接近現實的新信念。

“精神分裂癥患者會過于依賴先前的信念。他們不再像以前那樣頻繁地利用現有輸入來更新之前的信念，因此新的信念與現實脫節。”

為了驗證這一想法，研究團隊設計了一個任務，讓老鼠必須在兩個杠桿中選擇以獲得獎勵。其中一個杠桿獎勵低——老鼠需要按壓六次才能得到一滴牛奶。另一個則提供更高獎勵，每次按壓可獲得三滴。

起初，所有小鼠都更喜歡高回報選項。然而，隨著時間推移，該選項所需的努力逐漸增加，而低回報杠桿保持不變。健康小鼠會隨著環境變化調整行為。當高回報選項所需的努力與低回報選項相當時，他們最終選擇了更簡單的選項。帶有grin2a突變的小鼠表現不同。他們在選項間來回切換，時間更長，且遲遲未決定更高效的選擇。

研究發現神經典型動物能在這種變化的環境中做出適應性決策，它們可以在價值相等的點附近從高獎勵一側切換到低回報一側。而對于有突變的動物，切換則是在更晚的時候發生，它們的適應性決策遠比野生動物慢得多。

關鍵腦回路已識別

研究人員利用功能性超聲成像和電記錄，確定內背丘腦是受該突變影響最嚴重的腦區。該區域連接前額葉皮層，形成丘腦皮層回路，支持決策和執行控制。內側丘腦的神經元似乎能追蹤不同選擇價值的變化。研究人員還觀察到，根據小鼠是探索選項還是承諾某項決定，神經活動模式也不同。

團隊還證明了他們能夠逆轉該突變的行為影響。利用光遺傳學，他們在內側丘腦中改造了神經元以響應光線。當這些神經元被激活時，小鼠的行為開始更接近未突變的那些。針對這一路徑可能開辟新的治療可能性，團隊目前正致力于識別電路中可能被藥物針對的特定組件。

論文信息：

標題：A gene mutation may trap the brain in the wrong reality in schizophrenia patients

發布：Massachusetts Institute of Technology

發布日期：2026.04.03

參考文獻：Tingting Zhou, Yi-Yun Ho, Nolan D. Hartley, Ray X. Lee, Amanda B. Fath, Kathleen He, Xun Yuan, Sam Merrow, Jonathan Scott, Navdeep Bajwa, Jonathan Wilde, Xian Gao, Cui Li, Evan Hong, Zhanyan Fu, Matthew R. Nassar, Ralf D. Wimmer, Tarjinder Singh, Michael M. Halassa, Guoping Feng. Reduced mediodorsal thalamus activity underlies aberrant belief dynamics in a genetic mouse model of schizophrenia. Nature Neuroscience, 2026

DOI: 10.1038/s41593-026-02237-9

來源| SCIENCE DAILY

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