登頂Nature！全球首個進臨床的體外堿基編輯藥物臨床結果發表

4月8日，國際頂級學術期刊Nature在線發表了正序生物與廣西醫科大學第一附屬醫院、上海科技大學、復旦大學、上海臨床研究中心的合作臨床研究成果“Clinical application of base editing for treating β-thalassaemia”。該研究介紹了利用變形式堿基編輯器tBE（transformer Base Editor）開發的堿基編輯藥物CS-101注射液治療β-地中海貧血患者的IIT臨床試驗結果，5名β-地貧患者在接受治療后，造血功能快速重建，總血紅蛋白和HbF水平迅速提升且持續高水平表達，迅速擺脫輸血依賴。

CS-101注射液于2023年10月開展了首位患者的臨床治療，為全球首個進入臨床階段的體外堿基編輯藥物，截至目前，首位接受治療的患者已持續擺脫輸血依賴超28個月，是目前全球首個且唯一在治療后有兩年以上長期觀察數據的堿基編輯藥物。此次CS-101注射液的臨床數據在國際頂級學術期刊Nature發表，是首個發表在正刊的中國基因編輯藥物管線臨床結果，也是中國地貧領域的臨床研究結果首次在正刊發表。審稿人評價CS-101注射液的療效和安全性為體外編輯造血干細胞治療β-地中海貧血設定了“新高水位”（new high-water mark）。

來源：Nature

β-地中海貧血是由于β-珠蛋白基因缺陷導致β-珠蛋白肽鏈合成障礙所致的遺傳性溶血性疾病，是一種常見的單基因遺傳病，每年在全球范圍內影響超過40,000名新生兒。輸血依賴型β-地中海貧血（transfusion-dependent β-thalassemia，TDT）患者需要終身輸血才能維持生命。目前，TDT的傳統治療手段為定期輸血，可能會面臨血源緊張、血制品供應不穩定等血源問題而中斷輸血，為避免發生鐵過載導致的器官損傷甚至衰竭還需配合祛鐵治療。另一種潛在的治愈性療法為異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation），但由于該療法所用的造血干細胞來自其他健康成人/兒童，依賴配型，存在配型成功率低、移植物排斥、移植物抗宿主病以及移植相關死亡風險等，其廣泛應用仍面臨諸多挑戰。

近年來，隨著基因編輯技術的快速發展，研究者們正在積極探索利用基因編輯工具治愈β-地中海貧血等遺傳性疾病的可能。其中一種治療策略是通過基因編輯技術重新激活γ-珠蛋白的表達，以提升胎兒血紅蛋白（HbF）水平，使總血紅蛋白濃度達到健康人水平，從而實現長期有效地擺脫輸血依賴。臨床前研究表明，分子剪刀型基因編輯工具CRISPR–Cas9核酸酶在靶向編輯過程中會造成DNA雙鏈斷裂（DSB），觸發干細胞中的p53通路激活，從而導致細胞周期停滯和細胞凋亡，還可能帶來染色體大片段缺失、易位等風險。相比而言，堿基編輯技術由于在不產生DNA雙鏈斷裂的情況下即可實現靶向堿基轉換，可以有效避免與DSB相關的細胞毒性和染色體異常等風險。

此前，研究團隊利用上海科技大學自主開發的高精準變形式堿基編輯器tBE（Wang et al.,Nat Cell Biol, 2021）對來自健康供者和β-地貧患者的造血干細胞進行編輯，對比基于Cas9核酸酶的編輯方法，tBE靶向編輯HBG1/2啟動子所激活的γ-珠蛋白表達水平，顯著高于Cas9核酸酶靶向BCL11A紅系增強子策略，同時細胞毒性的水平更低（Han et al.,Cell Stem Cell, 2023）。

在本研究中，聯合研究團隊評估了基于tBE開發的堿基編輯療法——一種基于體外編輯針對β-地貧的自體造血干細胞療法——CS-101注射液的安全性和有效性，并將其推進至IIT臨床試驗（ClinicalTrials.gov 編號: NCT06024876）。

本研究共納入5名輸血依賴型β-地中海貧血受試者，3例為β?/β?或β?/β?樣基因型，2例為β?/β?基因型。所有患者均接受了1次動員和單采流程。

截至2025年11月17日，接受治療的5例TDT患者均成功實現中性粒細胞和血小板植入，中性粒細胞和血小板植入的中位時間分別為16天（范圍14–19天）和25天（范圍13–50天）。所有患者均在治療后1個月內（平均值16天）擺脫輸血依賴；胎兒血紅蛋白（HbF）和總血紅蛋白水平顯著升高并保持長期穩定；治療后3個月，HbF濃度平均為11.5±0.9g/dL，總血紅蛋白濃度平均為12.4±1.0g/dL；治療后15個月，HbF濃度平均為12.9±1.6g/dL，總血紅蛋白濃度平均為13.4±1.8g/dL。5例患者的中位隨訪時間為23個月，并均已完成至少15個月隨訪，且所有患者連續擺脫輸血依賴超過12個月（圖1）。隨訪期間，編輯效率在外周血和骨髓中保持穩定，未檢測到脫靶編輯，未出現產品相關的不良事件。

圖1 | 臨床結果。

a，CS-101輸注后紅細胞輸注事件的發生情況。移植后的所有紅細胞輸注均根據研究方案進行。洗脫期指末次紅細胞輸注后的60天。

b，研究參與者總血紅蛋白和HbF平均濃度隨時間的變化。基線水平在研究入組時（第0個月）測定。

c，研究參與者F細胞平均百分比隨時間的變化。F細胞基線百分比在研究入組時（第0個月）測定。

在b和c中，數據為均值±標準差；每個時間點的患者數量已標出。(來源：Nature)

臨床數據表明，相較于其他基于CRISPR分子剪刀型基因編輯技術的β-地貧療法，CS-101可快速激活HbF的生成，在更短時間內實現中性粒細胞和血小板的植入，使患者迅速完成造血重建，更快達到健康人血紅蛋白水平，更早擺脫輸血依賴，這將減少患者住院時間及醫療資源占用。同時，CS-101能夠誘導更高水平的HbF表達，顯示出更佳的治療效果。此外，tBE不會引發患者基因組DNA大片段缺失、染色體突變、脫靶突變等風險，顯示出了更好的有效性和安全性。

綜上，該研究證明了基于tBE開發的堿基編輯療法CS-101注射液展現了出色的療效、安全性及持久性，效果優于其他基因治療產品，具有顯著的臨床應用價值。CS-101注射液作為全球首個且唯一在治療后有兩年以上長期觀察數據的堿基編輯藥物，具有成為治療β-血紅蛋白病全球Best-in-Class基因編輯藥物的潛力。

正序生物正全力加速推進CS-101注射液的IND臨床試驗和上市進程。截至目前，CS-101已成功治愈近二十位海內外β-地中海貧血和鐮刀型細胞貧血病患者，所有接受治療的患者100%治愈，迅速擺脫輸血依賴并長期維持血紅蛋白高水平表達。

正序生物創始人、上海科技大學生命學院基因編輯中心主任陳佳教授表示：“基于上述長期研究積累研發的CS-101注射液，其臨床試驗中展現的安全性與有效性數據，與前期臨床前研究結果高度吻合，完整實現了“基礎研究 — 技術開發 — 臨床應用” 的創新轉化鏈條，為堿基編輯技術在血液系統疾病中的臨床轉化提供了可靠的理論依據與技術支撐。后續，期待CS-101注射液能夠早日獲批上市，沖擊全球首個堿基編輯上市藥物，幫助全球β-血紅蛋白病患者及家庭。”

正序生物CEO牟曉盾博士表示：“正序生物一直致力于將最安全且高效的突破性變形式堿基編輯技術（tBE）轉化為具有臨床治療效果的全球新（FIC）藥物，我們對于CS-101展現的全球最佳（BIC）的卓越療效感到無比振奮，將加速推動全球首款堿基編輯藥物的上市。同時，我們將進入并全面覆蓋心血管和代謝等重大慢性疾病領域，在已獲得臨床進展的APOC3等靶點的基礎上，以科技創新驅動臨床突破，為全球患者帶來更持久、更可及的治療希望。”

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