導(dǎo)讀

近日，重慶文理學(xué)院藥學(xué)院宋桂廷副教授與屈川華教授團隊在國際權(quán)威期刊《Organic Letters》上發(fā)表最新研究成果，發(fā)展了一種底物驅(qū)動、路徑可切換的無金屬級聯(lián)環(huán)化策略，實現(xiàn)了3?氨基吡咯與三氟甲基/氰基功能化1,2?二氫吡嗪兩類高價值氮雜環(huán)的發(fā)散式精準(zhǔn)合成。本研究以N?烷基烯胺為通用合成平臺，通過精細(xì)調(diào)控底物電子與空間效應(yīng)，在溫和、無金屬、敞口條件下，可控切換 [4+1] C?插入與 [4+2] C?N插入環(huán)化路徑，突破傳統(tǒng)烯胺固有反應(yīng)選擇性，實現(xiàn)從同一底物出發(fā)定向構(gòu)筑五元/六元氮雜環(huán)。反應(yīng)無需光催化劑、路易斯酸與過渡金屬助劑，具有條件綠色、選擇性優(yōu)異、官能團耐受性廣、克級制備可行等突出優(yōu)勢。所構(gòu)建的 3?氨基吡咯骨架廣泛應(yīng)用于抗菌、抗炎及抗腫瘤活性分子；而含 CF?/CN 的 1,2?二氫吡嗪可作為新型雙齒配體應(yīng)用于過渡金屬催化，展現(xiàn)出優(yōu)異的配位性能與合成潛力。機理研究表明，反應(yīng)歷經(jīng)亞胺陽離子關(guān)鍵中間體，TEMPO?BF??兼具氧化劑與離去基團雙重功能，為反應(yīng)選擇性調(diào)控提供了理論支撐。該工作提出的可切換、模塊化、無金屬雜環(huán)合成新范式，為復(fù)雜氮雜環(huán)分子的高效構(gòu)建、藥物分子快速衍生化及新型催化配體開發(fā)提供了強有力的合成工具。本文帶您拆解其機理精妙之處與藥物化學(xué)潛力。

一、策略創(chuàng)新：“C-插入”與“C-N-插入”的選擇性調(diào)控策略

在藥物化學(xué)家的眼中，氮雜環(huán)骨架堪稱“明星結(jié)構(gòu)”——它是現(xiàn)代藥物、催化材料、功能分子的核心基元，其高效、可控、模塊化的構(gòu)建，長期以來都是合成化學(xué)領(lǐng)域的前沿難題，更是制約新藥研發(fā)與材料創(chuàng)新的關(guān)鍵卡點。

關(guān)于烯胺的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，學(xué)術(shù)界早已多有報道，但長期存在一個“認(rèn)知盲區(qū)”：烯胺的氮插入反應(yīng)已被廣泛研究，而碳插入反應(yīng)卻鮮有突破，始終難以實現(xiàn)高效構(gòu)建。

此前，作者團隊已在該領(lǐng)域取得階段性進展：利用N-亞烷基烯胺，通過溴自由基介導(dǎo)的協(xié)同活化策略，成功實現(xiàn)了高官能化吡咯的合成（Org. Lett. 2025, 27, 11264）。但即便如此，一個核心難題仍未解決——如何實現(xiàn)烯胺骨架上選擇性的碳插入或碳-氮插入，始終沒有可行的策略。

基于課題組前期的扎實研究基礎(chǔ)，作者團隊終于取得了突破性進展：首次采用烯胺的異腈插入策略，僅通過調(diào)控烯胺的電子效應(yīng)和空間位阻，就實現(xiàn)了發(fā)散性環(huán)化反應(yīng)（見圖1：“C-插入”與“C-N-插入”的選擇性調(diào)控策略），徹底打破了此前的合成瓶頸。

圖1：“C-插入”與“C-N-插入”的選擇性調(diào)控策略

這一策略的精妙之處，在于“底物決定反應(yīng)走向”：二級烯胺更傾向于發(fā)生[4+2]碳-氮插入反應(yīng)，而三級烯胺則會發(fā)生[4+1]碳插入反應(yīng)——背后的核心驅(qū)動力，是不同過渡態(tài)的電荷穩(wěn)定作用。

更值得關(guān)注的是，該反應(yīng)還具備兩大顯著優(yōu)勢，極具應(yīng)用價值：

?反應(yīng)條件溫和：無需金屬催化劑，在開放 flask 條件下即可順利進行，大幅降低了反應(yīng)成本與操作難度；

?產(chǎn)物價值高：可高效制備具有藥用價值的3-氨基吡咯，或三氟甲基/氰基取代的1,2-二氫吡嗪，產(chǎn)物收率從良好到優(yōu)異，為新藥研發(fā)提供了高效的合成路徑。

這項工作的意義遠不止于此——它是烯胺基雜環(huán)構(gòu)建中，罕見的“底物控制型發(fā)散合成”案例，充分證明了：無需導(dǎo)向基團，無需過渡金屬，僅通過分子結(jié)構(gòu)設(shè)計，就能精準(zhǔn)調(diào)控反應(yīng)結(jié)果。

這一突破不僅填補了烯胺碳插入反應(yīng)的研究空白，更為氮雜環(huán)骨架的高效、可控構(gòu)建提供了全新思路，有望推動藥物化學(xué)、催化科學(xué)與功能材料領(lǐng)域的進一步發(fā)展，為相關(guān)領(lǐng)域的創(chuàng)新研究注入新動力。

二、研究成果：

基于課題組在雜環(huán)合成領(lǐng)域長期的研究積累與技術(shù)專長，我們以烯胺1a與叔丁基異腈2a為模型體系，系統(tǒng)優(yōu)化氧化環(huán)化反應(yīng)條件，目標(biāo)是構(gòu)建3-氨基吡咯3（結(jié)構(gòu)經(jīng)單晶X射線衍射確認(rèn)，CCDC：2536165）。最終，我們篩選出兩種最優(yōu)的開放燒瓶反應(yīng)條件（均為無金屬體系）：

?方法A：以PIFA為氧化劑，反應(yīng)溫度80℃；

?方法B：以T+BF4?為氧化劑，室溫下即可反應(yīng)。

確定最優(yōu)條件后，我們重點研究了該無金屬氧化環(huán)化反應(yīng)的底物適用范圍（圖2-4），具體分為以下幾部分：

一、環(huán)狀（三級）烯胺的底物適用性（圖3）

1. 四氫異喹啉衍生的烯胺反應(yīng)順利，可生成二氫異喹啉并3-氨基吡咯；多數(shù)底物可同時適配方法A和方法B。

2. 乙酯/甲酯取代的烯胺，用方法A可獲得高產(chǎn)率的產(chǎn)物3和4，但用方法B僅能獲得中等產(chǎn)率的產(chǎn)物4。

3. 異吲哚啉衍生的烯胺，方法A可獲得良好產(chǎn)率的稠環(huán)雜環(huán)5，而方法B產(chǎn)率僅為34%。

4. 兩種方法均能兼容雜芳環(huán)衍生的烯胺，可制備三環(huán)/四環(huán)雜環(huán)6和7。

5. 四氫異喹啉苯環(huán)上的取代基（甲基、甲氧基、氯、溴）在方法A下耐受性良好，產(chǎn)物8-14產(chǎn)率中等至良好；而方法B適用性較窄，對空間位阻較大的底物（10-11）無法反應(yīng)。

6. 其他類型烯胺（單酯取代、二級、環(huán)烷基胺衍生）均無反應(yīng)活性，存在一定底物局限性；由于異腈反應(yīng)活性高，含N-H鍵的二級烯胺通常無法兼容。

圖2：3o烯胺底物范圍

二、三氟甲基和酯基官能化二級烯胺的反應(yīng)活性（圖4）

經(jīng)過大量篩選，我們發(fā)現(xiàn)同時含三氟甲基和酯基的二級烯胺具有獨特反應(yīng)活性：在二氯乙烷中，以T+BF4?為氧化劑、80℃條件下，多種三氟甲基類二級烯胺1'可與叔丁基異腈2a順利發(fā)生氧化環(huán)化反應(yīng)。

反應(yīng)可高效生成多種含三氟甲基和氰基（均為高價值官能團）的1,2-二氫吡嗪15-28，產(chǎn)率良好至優(yōu)異，具體特點如下：

1. 苯環(huán)上帶有中性或給電子取代基的底物耐受性良好，可生成產(chǎn)物15-25（產(chǎn)物16的結(jié)構(gòu)經(jīng)單晶X射線衍射確認(rèn)）；

2. 給電子取代基取代的苯環(huán)連接吸電子核心時，反應(yīng)可順利進行，產(chǎn)物26產(chǎn)率中等；

3. 反應(yīng)兼容呋喃、噻吩等雜芳環(huán)體系，生成的產(chǎn)物27-28具有潛在藥用和合成價值；

4. 該方法不適用于缺電子芐胺衍生的二級烯胺，推測是吸電子取代基提高了氧化能壘。

圖3：2o烯胺底物范圍

三、異腈的底物適用范圍（圖5）

我們進一步研究了環(huán)狀烯胺在兩種方法下的異腈適用范圍，發(fā)現(xiàn)異腈適用范圍相對較窄，且方法A的反應(yīng)條件更苛刻，易在產(chǎn)物氨基部分引入三氟乙酰基：

1. 方法A下，異丙基異腈等二級異腈可順利生成含三氟乙酰基的產(chǎn)物29；

2. 方法A下，空間位阻較大的三級異腈（如1,1,3,3-四甲基丁基異腈）會發(fā)生烷基鏈斷裂并伴隨三氟乙酰化，生成3-氨基吡咯30，這一已知反應(yīng)特性有望用于制備游離氨基官能化的3-氨基吡咯衍生物；

3. 方法B下，烷基鏈可保持完整，生成產(chǎn)物31；

4. 一級異腈、芐基異腈、環(huán)戊基異腈在兩種方法下均無反應(yīng)活性；

5. 意外發(fā)現(xiàn)：方法B下，富電子芳基異腈（如對甲氧基苯基異腈）展現(xiàn)出新穎反應(yīng)路徑——與烯胺1a反應(yīng)生成復(fù)雜的雙雜環(huán)產(chǎn)物32，但與四氫咔啉衍生烯胺1e、富電子芐胺衍生烯胺1g反應(yīng)時，可正常生成產(chǎn)物33-34。

圖4：異腈底物范圍

四、克級示范與后續(xù)衍生

為了驗證該合成方法的實用性，我們首先開展了克級規(guī)模反應(yīng)（圖5），結(jié)果十分理想：在方法B條件下，4.0 mmol的烯胺1a與叔丁基異腈2a反應(yīng)，以76%的產(chǎn)率得到3-氨基吡咯3；同理，4 mmol的二級烯胺1'n反應(yīng)后，以69%的產(chǎn)率生成1,2-二氫吡嗪28。這一結(jié)果充分證明，我們的方法具備良好的可放大性和實際合成價值。

隨后，我們進一步展示了產(chǎn)物的合成多功能性，具體有兩大應(yīng)用方向：

1. 作為合成砌塊，實現(xiàn)高效轉(zhuǎn)化

在四氫呋喃（THF）中，用氫化鋁鋰（LAH）在室溫下處理產(chǎn)物3（反應(yīng)2小時），可將酯基還原為伯醇35，產(chǎn)率高達98%——這充分體現(xiàn)了產(chǎn)物作為合成砌塊的實用價值，為后續(xù)復(fù)雜分子合成提供了便捷路徑。

2. 作為配體，應(yīng)用于過渡金屬催化反應(yīng)

我們將1,2-二氫吡嗪28作為配體，應(yīng)用于銅催化的環(huán)化反應(yīng)中：

無配體時，芐胺36與丁炔二酸二甲酯37、2-溴-2-甲基丙酸乙酯38的偶聯(lián)反應(yīng)完全無法進行；而加入28作為配體后，成功以48%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物39。

這一產(chǎn)率與基準(zhǔn)配體2,2'-聯(lián)吡啶（60%產(chǎn)率）相當(dāng)，充分彰顯了1,2-二氫吡嗪類化合物作為新型雙齒配體，在過渡金屬催化領(lǐng)域的巨大應(yīng)用潛力。

圖5：克級示范與后續(xù)衍生

五、反應(yīng)機理解析（以二級烯胺1'a為模型底物，圖6）

結(jié)合機理研究及關(guān)鍵中間體的鑒定，作者提出了1,2-二氫吡嗪的形成路徑，核心步驟簡潔明了，具體如下：

1. 氧化引發(fā)：氧銨鹽T+BF4?氧化二級烯胺1'a，將N=O基團插入芐基C-H鍵，生成α-氨基烷基羥胺中間體I；

2. 關(guān)鍵中間體生成：中間體I經(jīng)去質(zhì)子化、消除TEMPOH，得到關(guān)鍵亞胺中間體III；

3. 加成與異構(gòu)化：兩當(dāng)量叔丁基異腈2a依次加成到中間體III上，生成雙加合物V，隨后經(jīng)雙鍵異構(gòu)化形成中間體VI；

4. 氧化與環(huán)化：中間體VI消除異丁烯得到中間體VII，再經(jīng)第二當(dāng)量T+BF4?氧化，生成TEMPO加合物VIII（此處TEMPO相當(dāng)于鹵化物，可作為離去基團）；

5. 產(chǎn)物生成：中間體VIII發(fā)生分子內(nèi)SN2型環(huán)化反應(yīng)，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物1,2-二氫吡嗪15。

圖6：反應(yīng)機理

總結(jié)展望

綜綜上，作者開發(fā)了一種通用、無金屬的氧化環(huán)化方法，以易獲取的烯胺和異腈為原料，實現(xiàn)了兩類高價值雜環(huán)化合物的發(fā)散性合成。通過選用PIFA和T+BF4?兩種互補氧化劑，可在溫和條件下實現(xiàn)選擇性合成：由三級烯胺制備3-氨基吡咯，由二級烯胺制備1,2-二氫吡嗪。該方法具有底物范圍廣、官能團耐受性好、可放大的優(yōu)勢；產(chǎn)物的實用性也得到充分驗證——既能實現(xiàn)高效衍生化，也可作為雙齒配體應(yīng)用于銅催化環(huán)化反應(yīng)。機理研究表明，T+BF4?兼具氧化劑和反應(yīng)伙伴的雙重作用，而TEMPO在最終環(huán)化步驟中可作為有效的離去基團。這項工作為復(fù)雜含氮雜環(huán)的構(gòu)建提供了實用、模塊化的新策略，在藥物化學(xué)和催化領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

文獻詳情

Switchable C or C?N Insertion into NAlkyl Enamines for Divergent 2 Synthesis of 3Aminopyrroles or CF3/CN-1,2-Dihydropyrazines

Gui-Ting Song,* Su-Ya Liu, Lin Zhu, Ying Cheng, Shi-You Xue, Rui-Xue Luo, and Chuan-Hua Qu*Org. Lett.2026, 28, DOI: 10.1021/acs.orglett.6c01107

https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c01107

作者簡介

劉蘇亞，重慶文理學(xué)院藥學(xué)院制藥工程2023級本科生，以第二作者在《Organic Letters》發(fā)表論文二篇，榮獲國家勵志獎學(xué)金、校特等獎學(xué)金及三好學(xué)生等榮譽。

朱琳，重慶文理學(xué)院藥學(xué)院藥學(xué)2023級本科生，2024年10月9日為實驗助理，在Org. Lett.，Green Synth. Catal.，Adv. Synth. Catal. 等國際學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文4篇。

程瑩，重慶文理學(xué)院藥學(xué)院制藥工程2023級本科生，曾獲“東富龍-國家工程杯”第十二屆全國大學(xué)生制藥工程設(shè)計競賽國家二等獎、重慶市第十四屆“挑戰(zhàn)杯”市級銀獎；在《Organic Letters》發(fā)表論文二篇。

薛世友，重慶文理學(xué)院藥學(xué)院制藥工程2023級本科生，在《Organic Letters》發(fā)表論文二篇。

羅瑞雪，重慶文理學(xué)院藥學(xué)院藥學(xué)2022級本科生，在《Organic Letters》發(fā)表論文一篇。

屈川華，重慶文理學(xué)院藥學(xué)院教授，碩士生導(dǎo)師。2011年本科畢業(yè)于四川大學(xué)華西藥學(xué)院；2014年碩士畢業(yè)于四川大學(xué)華西藥學(xué)院藥物化學(xué)系；2017年博士畢業(yè)于南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院有機化學(xué)系；2018-2021在武漢大學(xué)進行博士后研究，2018年11月加入重慶文理學(xué)院。研究興趣為自由基參與的綠色有機合成，在國際學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文20余篇，授權(quán)中國發(fā)明專利3項。

宋桂廷，重慶文理學(xué)院藥學(xué)院副教授，碩士生導(dǎo)師。2013年本科畢業(yè)于重慶師范大學(xué)化學(xué)院；2018年博士畢業(yè)于中國科學(xué)院大學(xué)有機化學(xué)系；2018-2020在重慶文理學(xué)院進行博士后研究，2020年10月加入重慶文理學(xué)院。研究方向為多組分反應(yīng)、雜環(huán)合成、可見光催化，在國際學(xué)術(shù)期刊發(fā)表30余篇科研論文，其中中科院一區(qū)11篇，獲得重慶市巴渝青年學(xué)者，國家自然科學(xué)青年基金等資助，長期擔(dān)任Org. Lett.、J. Org. Chem.審稿人。