撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

近視是全球最常見的視力障礙之一，在東亞地區(qū)的發(fā)病率高達(dá) 40%-70%。在近視患者眼中，光線聚焦在視網(wǎng)膜前方。近視的病因是多方面的，環(huán)境因素（長時(shí)間近距離用眼）、較高的智力水平，以及戶外活動(dòng)時(shí)間有限，都與近視風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

盡管近視（Myopia）很常見，但高度近視（High Myopia，HM）則相對(duì)罕見且更為嚴(yán)重，其特征為眼軸長度超過 26 毫米或屈光不正超過 -6.00 屈光度。遺傳因素在高度近視中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，尤其是在早發(fā)病例（6 歲前發(fā)病）中。大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）和薈萃分析表明，在人群層面上，大多數(shù)屈光不正和近視風(fēng)險(xiǎn)是由多個(gè)基因共同決定的，涉及數(shù)百個(gè)常見基因位點(diǎn)和多種生物學(xué)途徑。除了這些多基因研究結(jié)果外，基于家庭的連鎖研究已定位了多個(gè)近視基因位點(diǎn)（MYP1 至 MYP28），但仍有約 60% 遺傳性高度近視病例的致病基因尚未確定。

近日，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院王紅艷教授、周翔宇研究員與復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉醫(yī)院于志強(qiáng)主任團(tuán)隊(duì)合作（吳帛軒、曾煒佳、湯柯夫、熊佳偉為論文共同第一作者），在Cell Research期刊發(fā)表了題為：Increased PRSS56 expression is a causal factor and therapeutic target for human axial high myopia 的研究論文。

該研究揭示了 PRSS56 基因非編碼區(qū)突變作為獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子導(dǎo)致軸性高度近視的分子機(jī)制，并發(fā)現(xiàn) PRSS56 高表達(dá)是近視發(fā)生的潛在生物標(biāo)記物；基于 PRSS56 的光響應(yīng)特性，研究團(tuán)隊(duì)在動(dòng)物模型中開發(fā)了藍(lán)光照射干預(yù)策略，為戶外暴露利于青少年近視防控提供了理論支撐。

高度近視（HM）以顯著的眼軸長度延長為特征，影響全球數(shù)億人口，且往往具有遺傳性，尤其是在兒童期或青春期發(fā)病的病例中。盡管已鑒定出多個(gè)近視基因位點(diǎn)，但大多數(shù)患者的致病基因仍未明確。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過分析兩個(gè)大型高度近視家系，并利用單倍型連鎖分析將關(guān)鍵區(qū)域精細(xì)定位至 2q37.1 上的 3.9-Mb 區(qū)間，該區(qū)域此前被報(bào)道為MYP12，但其致病基因未知。全基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，PRSS56基因（編碼一種胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶）的非編碼啟動(dòng)子變異 c.-187G>T 和 c.-187G>C，這兩個(gè)變異在兩個(gè)家系中均與所有患病成員完全共分離。與匹配對(duì)照組相比，在攜帶 c.-187G>T 的患者來源 iPSC 以及精準(zhǔn)復(fù)現(xiàn)近視表型的基因敲入小鼠（c.-155G>T，對(duì)應(yīng)人類c.-187G>T）中，均觀察到 PRSS56 表達(dá)增加。通過雙熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這些非編碼 PRSS56 變異通過增強(qiáng)與轉(zhuǎn)錄因子 EGR1 的結(jié)合來促進(jìn)自身表達(dá)。

值得注意的是，研究團(tuán)隊(duì)在多個(gè)轉(zhuǎn)基因小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，較高的 PRSS56 水平以劑量和活性依賴的方式直接增加眼軸長度。豚鼠近視模型也一致表現(xiàn)出高 Prss56 表達(dá)，而藍(lán)光照射可降低 Prss56 mRNA水平并減緩眼軸進(jìn)一步伸長，從而顯著減緩近視的發(fā)展。

從機(jī)制上來說，較高的 PRSS56 表達(dá)水平與鞏膜中肌球蛋白-4 豐度降低以及鞏膜重塑的分子特征相關(guān)，這些變化進(jìn)而與眼軸延長相關(guān)。

總的來說，這項(xiàng)研究為 PRSS56 非編碼區(qū)突變?cè)诟叨冉曋械闹虏∽饔锰峁┝藦?qiáng)有力的遺傳和功能證據(jù)，并凸顯了 PRSS56 作為青少年高度近視的一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41422-026-01241-9