系統(tǒng)性 輕鏈 型 （ AL ）淀粉樣變性是一種罕見的漿細胞異常 增生性疾病 。 異常漿細胞分泌的單克隆免疫球蛋白輕鏈錯誤折疊，沉積在腎臟、心臟等重要臟器，導致多器官功能衰竭 ，臨床預后差 。 盡管 近年來 抗?jié){細胞治療 手段 取得了進展，但仍有大量 患者 對現(xiàn)有 的包括小分子藥物、單抗和自體干細胞移植等 治療無效 ， 或 在治療后復發(fā)。 對于經(jīng)歷了多線治療失敗的復發(fā) / 難治性 AL 淀粉樣變性患者而言，傳統(tǒng)治療手段已無可奈何，臨床上面臨著巨大的困境 ，亟需研發(fā)新的治療手段。

AL 的致病核心是異常克隆的漿細胞， CD19 和 BCMA 在這些異常漿細胞中 均有 表達 ，是開發(fā)相關治療藥物的理想靶點 。 CAR - T 細胞治療 是一種新型精準細胞免疫治療技術， 可以通 過改造 T 細胞表達相應靶點 達到 清除致病細胞 的目的 。 對 AL 淀粉樣變性這類疾病是理想的治療方式。

近日，東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心劉志紅院士團隊在 國際腎臟病學領域期刊 Journal of the American Society of Nephrology 在線 發(fā)表題為 BCMA-CD19 dual-targeted CAR-T cell therapy for relapsed/refractory AL amyloidosis 的研究成果 （圖 1 ） 。

該研究在國際上采用兼具抗BCMA和抗CD19活性的雙靶點CAR-T細胞療法治療復發(fā)/難治性AL淀粉樣變性患者，實現(xiàn)了100%血液學完全緩解率和100%的腎臟反應率；單細胞測序證實該療法不僅能精準“剿滅”致病性漿細胞，還能連根拔起驅(qū)動疾病復發(fā)的前體細胞和異常B細胞，實現(xiàn)了對致病克隆細胞的“斬草除根”，重建患者免疫微環(huán)境，為復發(fā)/難治性AL淀粉樣變性患者的治療帶來了新曙光！

圖 1. Journal of the American Society of Nephrology 文章 摘要圖

研究團隊 創(chuàng)新的設計了 同時表達 BCMA 和 CD19 的 CAR-T 細胞，其目的在于 同時清除表達 BCMA 或 CD19 的漿細胞和 B 細胞 。這種創(chuàng)新設計的 CAR-T 細胞 不但可清除產(chǎn)生異常輕鏈的漿細胞，對漿細胞的前體細胞也同時予以清除，可誘導更深的血液學緩解，并為后續(xù)免疫重置創(chuàng)造條件。 研究納入了 6 例 復發(fā) / 難治性 AL 淀粉樣變性患者 。 主要入組標準為 兩線治療失敗，且均伴有 主要器官受累的 復發(fā) / 難治性 AL 淀粉樣變性患者 。 6 例患者均有腎臟受累，其中 1 例患者合并心臟受累。 患者在 清淋預處理 后接受 劑量為 0.3 × 10 6 / 公斤體重 的 BCMA - CD19 雙 靶點 CAR-T 細胞治療 。

血液學反應評估顯示 6 名患者均實現(xiàn)血液學完全緩解（ 100% ）。首次出現(xiàn)血液學反應的中位時間為 9 天（ 范圍 4 ～ 14 天）。最佳血液學反應出現(xiàn)中位時間 為 14 天（ 10 ～ 60 天） ，且所有患者均達到 微小殘留 病變 陰性。 所有 6 例腎臟受累患者均達到腎臟反應。患者首次出現(xiàn)腎臟緩解的中位時間為 75 天（ 10 ～ 180 天）。出現(xiàn)最佳腎臟反應的中位時間為 180 天（ 60 ～ 450 天）。 1 例心臟受累的患者也在治療后第 28 天實現(xiàn)了心臟部分緩解，并在 CAR-T 治療后 6 個月評估時維持心臟緩解 。

患者中位隨訪時間為 640 天（ 563 ～ 745 天）， 所有患者均存活。 5 例患者在隨訪期間維持血液學完全緩解。 1 例 患者 在治療后 6 個月時出現(xiàn)血液學復發(fā)，在接受達雷妥尤單抗治療后重新實現(xiàn)血液學完全緩解 （患者 CAR-T 治療前對達雷妥尤單抗耐藥） ，并維持緩解狀態(tài)。

隨訪期間， 未觀察到 劑量限制性毒性。 6 例患者中 2 例（ 33.3% ）出現(xiàn) 1 級細胞因子釋放綜合征 ， 未 出現(xiàn) 免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性綜合征。 CAR-T 治療中最常見的不良事件為血液毒性和感染。 研究共報告了 5 例 SAEs 。 2 例 患者 分別 在 CAR-T 治療后 3 周及 5 個月因肺炎住院， 經(jīng)抗感染治療后好轉(zhuǎn)出院 。 1 例患者因出現(xiàn) 3 級蕁麻疹住院 ，接受糖皮質(zhì)激素治療后康復 出院。 1 例 在 治療 后第 115 天 出現(xiàn) 2 級急性腎損傷，接受糖皮質(zhì)激素治療后 好轉(zhuǎn)出院 。 1 例患者在治療后 15 個月被確診為急性早幼粒白血病，采用全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷聯(lián)合 方案 治療后，評估達到完全緩解標準 ， 該患者 外周血單核細胞中未發(fā)現(xiàn) CAR 或慢病毒序列的插入。

在臨床驗證 BCMA-CD19 雙靶點 CAR-T 治療的療效及安全性之外，研究還通過單細胞測序技術解析 CAR-T 治療在免疫重建方面的獨特優(yōu)勢。 該療法不僅實現(xiàn)了對克隆性漿細胞的深度清除，還有效清除了異常的 B 細胞和 CD19 陽性的干細胞樣漿細胞，這些細胞是疾病復發(fā)的重要隱患。研究團隊發(fā)現(xiàn)患者的記憶 B 細胞已存在顯著異常，表現(xiàn)為蛋白酶體介導的泛素依賴性蛋白分解代謝過程等通路上調(diào)。這些異常在 CAR-T 細胞輸注后得到逆轉(zhuǎn)，同時新產(chǎn)生的漿細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激相關通路也明顯下調(diào)。此外， CAR-T 細胞輸注后外周血中整體 CD8 + T 細胞及 CD4 + 、 CD8 + 效應 T 細胞均顯著擴增，骨髓和外周血細胞毒性評分明顯升高，提示 CAR-T 細胞治療誘導機體產(chǎn)生抗克隆性漿細胞的免疫監(jiān)視。

研究意義 ： 重塑復發(fā) / 難治性 AL 淀粉樣變性患者的治療格局 。 研究 為 BCMA-CD19 雙 靶點 CAR-T 細胞療法在復發(fā) / 難治性 AL 淀粉樣變性患者中的安全性和有效性提供了證據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)， BCMA-CD19 雙 靶點 CAR-T 細胞可產(chǎn)生快速且 深度的血液學 及器官 反應， 患者 耐受性良好。該研究 表明 BCMA-CD19 雙靶點 CAR-T 細胞可能是 復發(fā) / 難治性 AL 淀粉樣變性 的潛在治療選擇，研究也為后續(xù)開展更大規(guī)模的臨床研究提供了理論基礎 。

東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心劉志紅院士及黃湘華副教授為論文的共同通訊作者，東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院黃湘華、吳曉梅、陳文萃、徐維瑋和復星凱瑞公司王文石為共同第一作者。

全文鏈接:https://journals.lww.com/jasn/abstract/9900/bcma_cd19_dual_targeted_car_t_cell_therapy_for.976.aspx

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