CAR-T療法雖然改變了血液腫瘤的治療格局，但半數患者仍會面臨耐藥與復發(fā)。臨床研究發(fā)現，一個“潛伏的敵人”正在暗中破壞療效——CAR-調節(jié)性T細胞（CAR-Tregs）。這些細胞在CAR-T產品中占比雖小，卻能強力抑制“主力部隊”CAR-T效應細胞的功能，成為治療失敗的關鍵推手。如何在不傷及效應細胞的前提下精準清除CAR-Tregs，是突破療效瓶頸的核心難題。

近日，同濟大學楊靜教授、梁愛斌教授，聯合中國科學院合肥物質科學研究院劉青松研究員團隊在Nature Communications發(fā)表題為Timosaponin AIII enhances CAR-T cell potency and prevents relapse through impairing CAR-Tregs的研究成果，發(fā)現源自中藥知母的天然產物知母皂苷AIII（TAIII）能夠精準清除CAR-Tregs，顯著增強CAR-T療法的抗腫瘤效果并防止復發(fā)。

從3000個化合物中鎖定“黃金分子”

研究團隊首創(chuàng)基于Treg-IL-2調控功能的高通量篩選系統，從3000余種天然產物及已上市藥物中成功鎖定TAIII。這一源自傳統中藥的甾體皂苷分子，展現出強大的Treg抑制能力和優(yōu)異的安全性，更令人驚喜的是——它已作為抗皺劑完成臨床試驗（KCT0002223），安全性已獲驗證，臨床轉化路徑清晰。

精準“斬首”免疫抑制軸心

機制研究揭示，TAIII是一位精準的“狙擊手”。它別構結合于A2A腺苷受體（A2AR）的膽固醇結合口袋，競爭性置換膽固醇，從而阻斷A2AR下游的cAMP-PKA-CREB信號通路。這一作用直擊Tregs的“命門”——轉錄因子FoxP3，從源頭上削弱CAR-Tregs的抑制功能。當A2AR被敲除或Tregs被清除后，TAIII的增效作用完全消失，特異性毋庸置疑。

三大突破彰顯臨床價值

• 重塑CAR-T產品“素質”：TAIII處理使CAR-T產品中Treg比例下降約40%，同時促進更具長效潛力的中央記憶型T細胞（Tcm）形成。這意味著可以在體外“優(yōu)化”CAR-T產品，從源頭上提升療效。

• 破解體內免疫抑制：在多種白血病/淋巴瘤小鼠模型中，TAIII聯合給藥或僅對CAR-T細胞進行短期預處理，均能顯著增強腫瘤清除能力、有效防止復發(fā)、大幅延長生存期。在更具挑戰(zhàn)的實體瘤模型中，TAIII不僅顯著增敏CAR-T細胞療法，更能與PD-1抗體協同增效，系統性重塑腫瘤微環(huán)境，將免疫抑制的“冷”腫瘤逆轉為CD8+ T浸潤的“熱”腫瘤。

• “喚醒”患者來源的功能耗竭CAR-T：從臨床復發(fā)患者體內收集的CAR-T細胞，在TAIII處理后殺傷活性被顯著“喚醒”，效應細胞因子分泌恢復。這意味著TAIII有望成為挽救CAR-T無應答或復發(fā)患者的“后手棋”。

臨床轉化的雙重路徑

TAIII的應用場景極為靈活：既可成為CAR-T制備過程中的“添加劑”，在體外優(yōu)化細胞產品；也可作為體內聯合治療的“增效劑”，與CAR-T或免疫檢查點抑制劑聯用。特別是對于生產批次不佳、Treg比例過高的CAR-T產品，TAIII預處理可能成為一種行之有效的質控手段。

結語：從“抑制”到“清除”的范式躍遷

本研究不僅首次揭示TAIII作為A2AR別構抑制劑清除CAR-Tregs的新機制，更完成了從靶點發(fā)現、機制解析到臨床驗證的完整閉環(huán)。與現有策略相比，TAIII實現了對Tregs的精準清除，同時保留并增強效應細胞功能，真正做到了“揚清激濁”。

基于TAIII已通過臨床試驗的安全性驗證，其向腫瘤免疫治療臨床應用的轉化路徑已豁然開朗。這一源自中藥寶庫的“黃金分子”，有望成為CAR-T療法中不可或缺的“黃金搭檔”，幫助更多患者實現持久深度緩解，邁向治愈。

? 作者信息

同濟大學楊靜教授、梁愛斌教授，中國科學院合肥物質科學研究院劉青松教授為論文共同通訊作者；中國科學院合肥物質科學研究院博士生侯明琪，副研究員齊紫平、同濟醫(yī)院張文君主任、同濟大學博士生李桂明為論文共同第一作者。

原文鏈接： https://doi.org/10.1038/s41467-026-70867-5

楊靜，同濟大學生命科學與技術學院教授、博士生導師，同濟大學附屬同濟醫(yī)院研究員。她長期聚焦于復發(fā)難治性血液腫瘤靶向與免疫治療新靶點發(fā)現及首創(chuàng)型降解藥物研發(fā)，在Nature Chemical Biology、Nature Communications、Advanced Science(2025a, 2025b)、Leukemia(2022a, 2022b)、Signal Transduction and Targeted Therapy等期刊以第一/通訊作者發(fā)表論文20余篇，成果已轉化為多項專利，并主持國家自然科學基金及省部級項目多項。課題組誠聘副研究員/博士后2-3名，方向：血液腫瘤蛋白質降解藥物研究，誠邀相關背景青年學者加入。

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