胡新央教授團隊開發工程化免疫抑制樹突狀細胞，通過精準重塑心臟微環境攻克心衰治療難題 | nature

心力衰竭是全球范圍內導致高發病率和死亡率的主要疾病之一，盡管當前的藥物和器械治療取得了一定進展，但仍缺乏能夠有效預防或逆轉病理性心臟纖維化及心臟功能衰退的獲批療法。近日，浙江大學醫學院附屬第二醫院胡新央教授團隊開發了一種名為“iCDCs”的工程化免疫抑制性和靶向纖維化的樹突狀細胞，該細胞能夠精準靶向心臟纖維化區域，通過重塑局部免疫和基質細胞網絡，顯著改善心臟功能。這項研究不僅在多種小鼠模型中證實了其療效，更在非人靈長類心肌梗死模型中展現了卓越的療效與安全性，為心衰的靶向免疫治療開辟了全新路徑。

研究背景：心衰治療的“炎癥與纖維化”痛點

心衰不僅是心臟結構受損的結果，更是一個復雜的免疫與炎癥驅動過程。研究指出，全球心衰患者預估超過5600萬，且到2030年其患病率預計將增加46%。在確診心衰后，患者的5年生存率依然不足50%，特別是對于晚期心衰患者，傳統的血流動力學治療往往難以奏效。

在心肌受損后，心臟內的免疫細胞、心肌細胞、成纖維細胞和內皮細胞之間會發生復雜的相互作用，引發強烈的先天和適應性免疫反應。當這種炎癥反應失調或持續存在時，就會導致適應不良的心臟重塑，其特征是持續的炎癥、間質纖維化以及收縮功能的喪失。因此，調節這種炎癥微環境已成為極具潛力的治療方向。然而，現有的系統性免疫抑制策略往往面臨著全身免疫抑制、療效短暫以及可能損害正常組織修復功能等局限性。

破局之法：精準制導的工程化樹突狀細胞（iCDCs）

樹突狀細胞（DCs）是調節免疫激活與耐受的關鍵細胞。為了克服未成熟DCs在炎癥環境中表型不穩定及向受損心肌歸巢效率低下的挑戰，研究團隊開發了靶向成纖維細胞激活蛋白（FAP）的工程化免疫抑制性DCs（即iCDCs）。

工程化免疫抑制樹突狀細胞（iCDCs）的設計理念與治療流程示意圖

iCDCs的設計具有以下特點：

• 精準靶向：心肌損傷后局部會大量出現FAP陽性的成纖維細胞。團隊為DCs裝備了FAP特異性單鏈可變片段（scFv），使其能夠特異性地歸巢并富集到心臟受損和纖維化區域。

• 多重免疫抑制：iCDCs持續共表達三種關鍵的免疫調節因子——CTLA4-Ig、PD-L1和IL-10。CTLA4和PD-1通路在抑制T細胞活化的不同階段發揮作用，而IL-10是一種具有廣泛抗炎和組織修復特性的關鍵細胞因子。

這種設計使得iCDCs能夠在不破壞全身免疫能力的前提下，更局部地抑制心肌內的病理性免疫反應和纖維化。

機制解析：多管齊下的微環境重塑

研究團隊通過批量和單細胞轉錄組學分析等手段，揭示了iCDCs緩解心臟重塑的機制。

首先，iCDCs對T細胞的調控發揮了核心作用。iCDCs能夠穩健地抑制T細胞的增殖和活化，減少促炎性Th17細胞的比例，并誘導調節性T細胞（Tregs）的大量增加。單細胞TCR測序進一步證實，iCDCs不僅促進了Tregs的活化和持久存活，還推動了心肌局部抗原驅動的Tregs克隆擴增。

其次，iCDCs還廣泛重塑了心臟的先天免疫和基質細胞網絡。單細胞RNA測序表明，iCDCs治療促使心臟巨噬細胞從促炎表型（CCR2+）向組織修復表型轉化，同時減少了活化中性粒細胞和B細胞的比例。在基質細胞方面，iCDCs顯著降低了致纖維化成纖維細胞的豐度及其細胞外基質相關基因的活性。實驗證明，iCDCs能夠直接抑制巨噬細胞、中性粒細胞、B細胞和成纖維細胞的活化，展現出其強大的直接和間接免疫調節能力。

療效驗證：從小鼠模型到非人靈長類的全面突破

為了全面評估iCDCs的療效，研究人員在多種小鼠模型中進行了嚴格測試。

在缺血/再灌注（I/R）和心肌梗死（MI）小鼠模型中，iCDCs治療減少了炎癥性心臟纖維化，改善了心臟血流灌注（促進血管生成），并顯著改善了心臟的射血分數（EF%）和縮短分數（FS%）。在模擬非缺血性心衰的主動脈弓縮窄（TAC）壓力超負荷模型中，iCDCs同樣表現出減輕心臟功能障礙和纖維化的作用。即便在患有晚期心衰（EF ≤ 40%）的小鼠中，iCDCs仍能有效恢復心臟功能，促進新生血管形成，并顯著延長小鼠的生存期。

為了評估轉化潛力，研究團隊在非人靈長類（獼猴）心肌梗死模型中測試了iCDCs。結果顯示：

• 療效顯著：治療組獼猴的心臟射血分數在3個月后得到了持續改善，心臟核磁共振和病理學分析證實其減少了梗死面積和心臟各區域的纖維化，同時增強了血管生成并保留了存活的心肌細胞。

• 安全性良好：長達3個月的監測顯示，iCDCs治療未引發血液學或肝腎功能的異常，也未導致系統性的全身免疫抑制。連續的動態心電圖監測證實，iCDCs并未增加心室性心動過速或室性早搏等心律失常的風險。

臨床意義與未來展望

目前已開發出靶向FAP的CAR-T細胞和CAR-巨噬細胞來消除致病性成纖維細胞從而改善心臟功能。與這些直接通過細胞溶解或吞噬消除活化成纖維細胞的策略相比，iCDCs采取了一種機制更廣泛的策略。它通過重塑炎癥微環境，抑制效應T細胞和髓系細胞活化、促進Tregs擴增，在不直接耗竭成纖維細胞（這對維持心臟結構完整性很重要）的情況下發揮抗纖維化作用。這種非細胞溶解性的免疫調節方法，不僅能逆轉纖維化，還具備改善心臟血流灌注的促血管生成效應，是一種更安全的替代方案。

此外，iCDCs利用了損傷心臟內的內源性心臟抗原池，實現了無需全身免疫抑制的局部免疫重塑，克服了傳統耐受性DC療法通常依賴外源抗原負載或系統性Treg誘導的局限性。

參考文獻

Li, X., Li, J., Li, G. et al. Engineered immunosuppressive dendritic cells protect against cardiac remodelling. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10346-5