血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）調節脂質和脂蛋白代謝，可抑制脂蛋白脂肪酶、內皮脂肪酶以及肝臟對富含甘油三酯的脂蛋白（TRLs）殘余物的攝取，是降低甘油三酯和減少心血管疾病的潛在治療靶點。Zodasiran是一種針對肝臟中ANGPTL3表達的RNAi療法，可持續降低ANGPTL3濃度，從而達到降低LDL-C水平和富含甘油三酯的脂蛋白水平的目的。

近日，《自然-醫學》（Nature Medicine）發表一項關于zodasiran的研究結果表明，在使用他汀治療但仍為高脂血癥、家族性高膽固醇血癥和中重度高甘油三酯血癥患者中，使用zodasiran治療安全性可控。用藥后第16周（末次給藥為第12周），所有隊列患者血清ANGPTL3水平和甘油三酯水平均明顯降低，分別較基線降低可達85.4%和67.1%。文章指出，本次結果支持開展進一步研究，以了解zodasiran在其他類型血脂異常中的療效和安全性。

截圖來源：Nature Medicine

該研究是一項籃式研究（用于測試特定治療方式對多種疾病的效果，無論患者患有什么疾病，只要符合研究要求，都可進入該研究）。研究共設定了9個隊列，包含健康人群（隊列1~4）、肝臟脂肪變性患者（隊列5）、使用他汀治療但仍為高脂血癥的患者（隊列6）、家族性高膽固醇血癥患者（隊列7和隊列9）、中重度高甘油三酯血癥患者（隊列8）。此前隊列1~5的研究結果已發表，本次發表的是隊列6~9的研究結果。

• 隊列6：患者接受合理飲食和最佳他汀治療方案后，LDL-C水平＞70 mg/dL維持至少6個月；

• 隊列8：患者甘油三酯≥300 mg/dL。

患者皮下注射zodasiran（劑量為100 mg、200 mg或300 mg），隨后部分家族性高膽固醇血癥患者進入為期48周的開放標簽擴展期間，期間每12周用藥一次，以了解zodasiran的長期治療效果。研究允許患者使用他汀類藥物和依折麥布，若患者已接受穩定治療3個月，也可根據個體情況使用魚油制劑、PCSK9抑制劑或貝特類藥物。

安全性是本次研究關注的首要重點。整個研究期間，沒有發生任何與治療相關的嚴重不良事件，也沒有患者因不良事件而停藥。常見的治療相關不良反應為腹瀉、頭痛等，多為輕度或中度。值得注意的是，本次研究也未觀察到明顯的肝氨基轉移酶、膽紅素或糖化血紅蛋白升高等問題，僅有個別患者出現短暫、輕微的肝酶升高，后均自行恢復。

用藥后第16周，所有隊列患者血清ANGPTL3水平和甘油三酯水平均明顯降低，分別較基線降低可達85.4%和67.1%，且家族性高膽固醇血癥患者的ANGPTL3水平降低效果持續至開放標簽擴展期結束。具體到不同隊列而言：

• 使用他汀治療但仍為高脂血癥的患者（隊列6）：6例患者接受200 mg zodasiran，3例患者接受安慰劑治療。治療第3天，即可觀察到接受zodasiran的患者ANGPTL3水平明顯降低，治療第16周時，相較于安慰劑組（降低1.3%），zodasiran組的ANGPTL3水平較基線多降低85.4%。治療第15天，即可觀察到接受zodasiran的患者LDL-C水平明顯降低；相較于安慰劑組，zodasiran組LDL-C水平多降低了35.9%（P＜0.001）。治療第12周和第16周時，zodasiran組分別有70%和80%的患者LDL-C水平＜70 mg/dL。此外，zodasiran組患者載脂蛋白B（ApoB）、TRLs、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）等水平也明顯下降。

• 家族性高膽固醇血癥患者（隊列7）：ANGPTL3平均水平早在第3天即開始下降，且降低效果持續至研究結束，超過70%的患者在第16周時仍保持較基線降低＞80%。第16周時，100 mg、200 mg和300 mg的zodasiran組ANGPTL3水平分別降低64.1%、79.7%和80.4%。此外，非高密度脂蛋白膽固醇、LDL-C水平等均有所降低。

• 中重度高甘油三酯血癥患者（隊列8）：用藥第3天，即可觀察到患者的ANGPTL3水平明顯降低，研究期間降幅最大為82.8%。甘油三酯水平最大降幅為75.1%，50%患者甘油三酯水平＜150 mg/dL。

• 家族性高膽固醇血癥患者（隊列9，開放標簽擴展期）：患者ANGPTL3水平較基線平均降低高達84.8%，且在整個研究期間直至第64周（即隊列7部分研究結束后的48周），其水平相較于基線持續受到抑制。第64周時，LDL-C和非高密度脂蛋白膽固醇水平分別降低27.7%和31.5%。其他脂質指標大多也有所降低。

總之，本次研究結果表明，zodasiran或可改善單純性高膽固醇血癥和中重度高甘油三酯血癥。

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題圖來源：123RF

參考資料

[1] Watts, G.F., Scott, R., Sullivan, D. et al. Zodasiran for cholesterol and triglyceride lowering in patients with hyperlipidemia: final report of phase 1 basket trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04307-8

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