撰文丨郭雪梅

從博士生到博士生導師，上海市第六人民醫(yī)院鄔靜瑩去年完成了這一跨越。

去年7月，國際頂刊Science以封面推薦形式在線發(fā)表一項重磅成果，首次證實傳統(tǒng)造血干細胞移植可通過替換致病小膠質細胞，阻斷致死性罕見病ALSP（成人起病的腦白質病伴軸索球樣變和色素膠質細胞）的病程進展。

這是全球首個經機制與臨床雙重驗證的治療方案，或將改寫ALSP的治療格局。

論文的第一作者，正是年僅28歲的博士生鄔靜瑩。短短半年后，她破格晉升為上海交通大學醫(yī)學院神經病學博士生導師（學術型），成為上海六院院史上最年輕的博導。

光環(huán)背后，是她在罕見病ALSP這條“冷門賽道”上長達7年的深耕。

在接受“醫(yī)學界”專訪時，鄔靜瑩說：“當初選擇這個方向時，我并未預想過會收獲今天的成績，我的研究始終圍繞臨床、服務臨床，從臨床問題出發(fā)、解決臨床問題，這是我最核心的理念。”

圖：上海六院神經內科、遺傳與罕見病科醫(yī)生鄔靜瑩

登頂國際頂刊 ，

為致命罕見病找到“唯一解藥”

鄔靜瑩以第一作者身份發(fā)表在Science的研究成果，是針對ALSP這一罕見病展開。

ALSP，是一種由CSF1R基因突變引發(fā)的常染色體顯性遺傳神經退行性疾病，發(fā)病率低于百萬分之一，全球已知患者僅數百例。

該病患者多在40歲左右發(fā)病，認知、運動、語言能力迅速衰退，平均生存期僅3—6.8年。此前全球無有效治療手段，患者只能靠對癥藥物緩解癥狀。

因其早期癥狀與帕金森病、腦小血管病、多發(fā)性硬化等常見神經系統(tǒng)疾病相似，ALSP在臨床上常被誤診，患者平均需輾轉3一5年才能確診。

上海六院神經內科、遺傳與罕見病科主任曹立教授團隊長期關注ALSP的臨床與轉化研究。去年7月，在導師曹立教授與復旦大學彭勃教授、饒艷霞教授共同指導下，鄔靜瑩作為第一作者完成這項研究，徹底改寫了ALSP的治療格局。

圖：研究截圖

該研究在國際上實現三大核心突破：

首次構建I792T、E631K兩種高度模擬人類ALSP病理的小鼠模型，解決領域長期缺乏可靠動物模型的核心瓶頸；

首次證實傳統(tǒng)造血干細胞移植無需額外藥物輔助，即可高效替換致病小膠質細胞，修復髓鞘、保護軸突、恢復神經功能；

首次在8例患者中完成2年規(guī)范隨訪，證明治療可穩(wěn)定腦部結構、提升腦代謝、阻斷病情進展，部分患者功能顯著改善。

美國國家醫(yī)學院院士Jonathan Kipnis在同期評述中寫道：“本研究作者通過以野生型骨髓來源的細胞替換攜帶CSF1R突變的小膠質細胞，成功在ALSP的小鼠模型和人類患者中阻止了疾病進展，彰顯了小膠質細胞替換療法的治療前景。”

“這是一場持久戰(zhàn)。”回顧研究歷程，鄔靜瑩如此形容。從2018年底到2025年，這7年時間，鄔靜瑩一直跟隨導師曹立教授在這個“冷門絕癥”領域深耕，期間碰到不少挑戰(zhàn)和困難。

例如，團隊最初沿用國際通用的CSF1R雜合缺失小鼠模型，但該模型與患者病理特征不符，研究一度陷入困境，直到團隊基于全球患者突變譜成功構建I792T和E631K兩種新模型，才為機制研究奠定基礎。

更大的挑戰(zhàn)來自審稿環(huán)節(jié)。鄔靜瑩告訴“醫(yī)學界”，投稿Science首輪意見反饋時，多位審稿人提出尖銳質疑：動物實驗雖證實小膠質細胞替換效應，但患者層面缺乏“替換”發(fā)生的直接證據。

而對患者開展腦組織活檢，無論從倫理還是臨床角度均難以實現，研究一度陷入僵局。

“我們幾乎翻遍了近五年相關文獻，終于在2021年一篇國際文獻中找到突破口。”鄔靜瑩回憶，團隊最終確定采用18F-FDG PET無創(chuàng)監(jiān)測腦內小膠質細胞活性與數量，先在小鼠上完成驗證，再用于移植患者，以無創(chuàng)影像證據回應了核心質疑。

圖：小膠質細胞替代有效阻止小鼠和人類個體ALSP的進展

研究在Science發(fā)表后，也讓傳統(tǒng)造血干細胞移植治療ALSP從個案走向了機制明確、可復制、可推廣的標準治療路徑。

截至2025年底，在曹立主任帶領下，團隊已完成30余例ALSP患者造血干細胞移植，最長隨訪超7年，患者病情持續(xù)穩(wěn)定，部分人回歸正常工作生活。

今年1月，這項突破性研究更是入選中國神經科學學會發(fā)布的2025年度“中國神經科學十大重大進展”。

不后悔選擇“冷門賽道”

鄔靜瑩1996年出生，2014年考入上海交通大學醫(yī)學院臨床醫(yī)學專業(yè)，并在此完成本碩博全程學習。

她坦言，自己與神經內科的結緣，源于兩段深刻的經歷：一是家人因帕金森病離世，讓她深感神經領域有太多關乎衰老與尊嚴的未解之謎；二是大學期間神經解剖課上，老師徒手繪制腦區(qū)結構圖、用推理式定位講解疾病，讓她被這門如同探案般的學科深深吸引。

2019年，她通過推免加入上海六院曹立教授團隊，開始碩士研究生階段的學習。彼時，曹立教授團隊已在國內率先開展ALSP的臨床診療工作，但基礎研究仍是短板。

起初，鄔靜瑩也希望深耕阿爾茨海默病、帕金森病等熱門方向，這些領域不僅患者基數大、論文產出快，職業(yè)路徑也更清晰。

而ALSP患者稀少、機制不明、幾乎無文獻可循，是神經科“無人問津”的冷門領域。

轉變發(fā)生在一次門診中。入學不久，她跟隨曹立主任門診接診了一對前來求醫(yī)的ALSP雙胞胎姐妹，她們也是2018年國內首批接受造血干細胞移植的ALSP患者。

鄔靜瑩介紹，這對雙胞胎患者發(fā)病后認知快速下降、行走困難，生活無法自理。當時全世界僅有一例患者因誤診誤打誤撞做了移植后病情穩(wěn)定，提示移植可能有效，除此之外無藥可治。

鄔靜瑩至今記得那種直面患者困境的無力感。“曹主任告訴我，如果我們不做，這些患者就真的沒有活路。每多救一個，就是挽救一個家庭。”這句話，成為她深耕ALSP的初心。

作為團隊核心成員之一，鄔靜瑩主動承擔起臨床隊列建設與患者隨訪等核心工作。自2018年起，曹立教授帶領團隊開始建立中國ALSP協作組，聯合全國各地醫(yī)院構建轉診網絡。

基于對患者數據的長期跟蹤和整理分析，2024年，團隊將中國ALSP患者獨特的臨床特征發(fā)表于神經學核心期刊《Movement Disorders》，這也是當時已知全球最大的ALSP隊列，鄔靜瑩正是這篇論文的共同第一作者。

圖：研究截圖

但醫(yī)學界有關ALSP的機制研究始終缺少，鄔靜瑩與團隊雖持續(xù)攻關，卻始終難以取得關鍵突破。

直到2020年，鄔靜瑩參加了在重慶舉辦的中國神經科學學會神經膠質細胞分會的學術年會，她在會場聆聽了復旦大學彭勃教授關于“基于調控CSF1R受體的小膠質細胞替換策略”的報告。

“ALSP正是CSF1R突變導致小膠質細胞缺陷。”雖然鄔靜瑩當時還是碩士生，但她敏銳意識到，彭勃教授的策略或許能解釋干細胞移植治療ALSP有效的機制。

會后，她主動找到彭勃教授，詳細向對方介紹了ALSP這個疾病及團隊研究進展。后在曹立教授的支持下，兩個團隊開啟了臨床與基礎研究的深度合作，為Science的成果奠定了關鍵基礎。

“我從不覺得自己在做‘冷門研究’。”鄔靜瑩說，“對一個家庭而言，罕見病就是百分之百的災難。我們能多走一步，就可能多一個人活下去。”

破格晉升，成為醫(yī)院最年輕博導

2025年底，鄔靜瑩破格晉升為上海交通大學博士生導師，成為上海六院院史上最年輕的博導。

“破格”指的是任職年限的突破。通常情況下，晉升博導需要滿足一定的任職年限與職稱要求，而鄔靜瑩以博士應屆畢業(yè)生身份，憑借Science論文的第一作者成果，通過答辯評審，直接獲得博導資格。

“我當時非常高興，這是一個很重要的認可，”她坦言，“但也是一個巨大的挑戰(zhàn)，是對我的督促，要求我能夠很快從一個學生的身份，轉換到一個導師、甚至是一個團隊領導者的身份。這方面我很缺乏經驗，覺得很有挑戰(zhàn)性。”

不過，招生工作尚待時日。“要看醫(yī)院和學校的條件，要有自己的課題和經費支持，讓學生有課題可做、有經費可用。”鄔靜瑩估計，可能2027年或2028年才能開始招收博士生。

圖：在學術會議上分享的鄔靜瑩

盡管身份變化，鄔靜瑩如今的日常卻未改變太多，她仍在繼續(xù)自己的學習和研究。

鄔靜瑩告訴“醫(yī)學界”，在科研方面，在去年Science論文發(fā)表之后，她仍在跟進ALSP大隊列治療的臨床評估與隨訪，進行數據分析，希望未來能在曹立教授帶領下推出ALSP治療的中國專家共識或指南。

同時，團隊也在探索新的治療方式。“移植對患者有一定要求，那些找不到供體或不符合條件的患者還需要關注，”她說，“我們也在尋找新的生物標志物，幫助更早階段診斷患者。治療永遠是早發(fā)現、早診斷、早治療，有助于患者后期保持較好的自理能力。”

面向更長遠的未來，鄔靜瑩表示將延續(xù)博士課題，繼續(xù)圍繞神經遺傳罕見病及小膠質細胞相關疾病的診斷和治療展開。

“現在小膠質細胞替換治療方案還存在一些缺陷。”她說，希望未來可以改進療法，并嘗試找到其他靶向小膠質細胞的治療方法，為不同分型患者提供更多選擇。

在臨床方面，她目前是上海六院的住院醫(yī)師，正處于住培第一年，每天還會負責查房、寫病歷、跟進患者病情等工作，與所有剛畢業(yè)的醫(yī)學生并無差別。

“相比科研，我更希望自己是一名臨床醫(yī)生。”鄔靜瑩說。在她看來，科研是為解決臨床問題，從臨床出發(fā)、回歸臨床，才是根本。

做研究的最終目的，始終是治病救人。

本文來源：醫(yī)學界

責任編輯：老豆芽

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