難溶藥物如何實現口服給藥？關鍵在于這些技術

編者按：隨著藥物研發不斷向更復雜的化學空間拓展，越來越多候選藥物面臨水溶性不足、口服吸收受限等挑戰。尤其是在蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）、大環肽等“超越五規則”（beyond rule of five，bRo5）分子不斷涌現的背景下，傳統口服制劑策略已難以滿足新一代藥物的開發需求。近年來，無定形固體分散體（amorphous solid dispersions，ASD）與脂質基制劑（lipid-based formulations，LBF）逐漸成為提升難溶藥物口服生物利用度的兩類核心策略，其中以噴霧干燥分散（spray-dried dispersion，SDD）為代表的先進制劑技術，正在為復雜分子的口服遞送提供新的解決路徑。與此同時，如何將這些制劑理念轉化為可規模化、可持續的工業化方案，也成為推動創新藥研發的重要環節。近日，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery對難溶藥物口服遞送制劑策略的最新進展進行了系統綜述。本文將基于該綜述內容，為讀者介紹ASD、LBF及SDD技術在提升藥物生物利用度方面的應用。

在藥物研發的早期階段，科學家們越來越頻繁地遇到一個問題：藥物不易溶解于水。

對于口服藥物而言，這意味著其在胃腸道中的溶解速度受限，進入血液循環的藥物量隨之減少，從而影響治療效果。如何讓這些“難溶藥物”在人體內順利釋放并被有效吸收，已成為現代制劑科學亟待解決的重要課題。

在過去幾十年里，研究人員開發了多種策略來改善藥物溶解度并提升吸收效率。其中，無定形固體分散體（ASD）與脂質基制劑（LBF）逐漸成為應用最廣泛的兩類口服溶解度增強策略。而在ASD技術體系中，噴霧干燥分散（SDD）技術正發揮著越來越重要的作用，成為幫助復雜藥物實現口服給藥的重要工具。

為什么越來越多藥物難以口服？

傳統小分子藥物通常具有較好的溶解性和吸收能力，因此可以通過簡單的片劑或膠囊實現口服給藥。然而近年來，藥物研發逐漸進入更復雜的化學空間。例如：

• 蛋白降解靶向嵌合體

• 大環肽

• 高疏水性小分子

這些分子往往具有更高的分子量、更強的疏水性以及更加復雜的結構特征，因此通常屬于“超越五規則”（bRo5）的化學空間。

這類分子的共同挑戰在于：溶解度低、通透性有限，難以通過口服實現有效吸收。因此，僅依靠分子結構優化往往難以解決問題。制劑技術需要在其中發揮關鍵作用，通過改變藥物在體內的釋放方式，幫助這些復雜分子實現有效遞送。

兩種主流策略：ASD與LBF

在眾多提升溶解度的方法中，ASD與LBF已成為應用最為廣泛的兩類策略。

ASD：讓藥物保持無定形狀態

ASD的核心思路是將藥物分子分散于聚合物基質中，使其保持無定形（amorphous）狀態。

與晶體結構相比，無定形藥物通常具有更高的表觀溶解度，因此在進入胃腸道后更容易形成高濃度溶液，從而提升吸收效率。此外，聚合物還可以抑制藥物重新結晶，使超飽和溶液能夠維持更長時間，從而進一步提高藥物的體內暴露水平。

LBF：讓藥物“藏”在脂質體系中

與ASD不同，LBF通過將藥物溶解在油脂、表面活性劑及共溶劑組成的體系中，在胃腸道環境中形成乳化或膠體結構，使藥物保持在溶解狀態。這些脂質體系可以：

• 提高藥物在腸道液體中的溶解度

• 促進藥物從制劑中釋放

• 為吸收提供穩定的藥物儲庫

盡管結構形式不同，但ASD與LBF有著共同的目標：在胃腸道中形成并維持超飽和藥物溶液，從而提高自由藥物濃度并促進吸收。

SDD：ASD技術中的關鍵工藝

在ASD體系中，常見的制備方法主要包括：

• 噴霧干燥（spray drying）

• 熱熔擠出（hot melt extrusion）

其中，噴霧干燥技術因其良好的適應性以及可規模化生產的優勢，已成為應用最廣泛的制備方法之一。通過該工藝制備得到的制劑被稱為噴霧干燥分散。

在這一過程中，藥物與聚合物首先溶解于溶劑體系中，再通過噴霧干燥形成微米級顆粒，使藥物在聚合物基質中實現均勻分散，從而獲得穩定的無定形分散體系。

SDD顆粒工程：不僅僅是干燥

噴霧干燥不僅是一個簡單的干燥過程，更是一種重要的顆粒工程技術。研究表明，通過調節噴霧條件和配方組成，可以獲得不同形貌的顆粒，像是皺縮的“葡萄干狀”顆粒，或中空的“氣球狀”顆粒。這些顆粒結構會直接影響：

• 粉體流動性

• 壓片性能

• 制造穩定性

• 下游生產效率

因此，在工業開發過程中，SDD制備往往需要與片劑處方設計進行協同優化，以實現最佳的生物性能和生產效率。例如，通過同時優化SDD顆粒結構與片劑配方，可以在保持穩定性和生物利用度的同時顯著減少患者需要服用的藥物數量。

面向PROTAC與大環肽的新機遇

隨著PROTAC、大環肽等復雜分子的不斷出現，傳統口服制劑正面臨越來越大的挑戰。這些分子通常具有高分子量、強疏水性、較差的膜通透性，因此更難通過常規片劑實現有效吸收。在這種情況下，ASD與SDD技術提供了一種重要解決方案。通過在胃腸道中形成持續的超飽和藥物溶液，這些制劑能夠維持較高的自由藥物濃度，從而提高吸收效率。對于許多bRo5分子而言，這類制劑策略正在成為實現口服給藥的重要路徑。

制劑技術正在不斷融合

值得注意的是，ASD與LBF這兩種技術并不是彼此孤立發展的。

近年來，研究人員開始在ASD體系中引入表面活性劑，或在LBF體系中加入聚合物，以進一步擴大制劑設計空間。隨著藥物分子結構日益復雜，這種技術融合趨勢也將愈發明顯。

未來，制劑科學的目標將不僅僅是“改善溶解度”，而是通過更加精細化的設計，使復雜藥物能夠在人體內以更理想的方式釋放和吸收。

而隨著藥物研發不斷向更加復雜的分子結構邁進，口服遞送能力正逐漸成為決定新藥開發成敗的重要因素之一。與此同時，噴霧干燥分散技術在難溶藥物口服遞送中的價值不斷凸顯，如何將這一制劑策略高效轉化為穩定、可規模化的工業解決方案，也成為藥物開發過程中越來越重要的一環。從工藝開發到生產放大，再到臨床和商業化階段的持續供應，企業需要具備完整的技術平臺與成熟的制造體系，才能充分發揮SDD技術在提升藥物生物利用度方面的潛力。在這一背景下，具備一體化研發與生產能力的平臺，正幫助創新藥企業將先進制劑理念快速轉化為可落地的開發路徑。

藥明康德旗下合全藥業（WuXi STA）依托完善的一體化制劑開發與生產平臺，建立了覆蓋研發早期至商業化階段的噴霧干燥分散技術體系，為難溶性小分子藥物的生物利用度提升提供系統性解決方案。SDD作為當前提升低溶解度化合物口服吸收的關鍵技術之一，通過將活性成分以無定形狀態分散于聚合物基質中，有效改善溶解性與體內暴露水平。基于跨職能協同團隊，合全藥業可實現原料藥與制劑開發并行推進，從臨床前研究到商業化生產階段持續加速項目進程，兼顧效率與成本優勢。平臺配備多規格噴霧干燥設備，支持從實驗室規模（50 mg–1 kg）到臨床及商業化生產（1–100+ kg）的無縫放大，并可開發片劑、膠囊、粉劑及顆粒劑等多種口服劑型，滿足不同分子特性與臨床需求。依托全球持續擴展的產能與成熟的工藝經驗，團隊已累計完成大量生產批次，能夠在保證質量一致性的前提下實現快速技術轉移與規模化制造，為合作伙伴在IND申報、臨床推進及上市準備過程中提供穩定、靈活且可持續的生物利用度賦能支持。

參考資料：

[1] Ueda K, Porter CJH, Goodwin A, Taylor LS. The expanding role of formulations to enable oral delivery of poorly water-soluble drugs. Nat Rev Drug Discov. 2026 Apr 2. doi: 10.1038/s41573-026-01407-5. Epub ahead of print. PMID: 41927892.

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