摘要

雙特異性抗體(BsAbs)通過同時(shí)靶向2種抗原或同一抗原的2個(gè)不同表位，在理論上具有特異性更強(qiáng)、有效性更高和脫靶概率更小的優(yōu)勢(shì)。依賴免疫細(xì)胞招募與激活、雙靶點(diǎn)信號(hào)阻斷和腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)等機(jī)制，BsAbs在實(shí)體瘤和血液腫瘤中均展現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤潛力，有望推動(dòng)腫瘤治療邁向精準(zhǔn)化與個(gè)體化。該文就BsAbs分類、作用機(jī)制及治療實(shí)體瘤臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并對(duì)該領(lǐng)域存在的問題進(jìn)行分析和探討，以期為BsAbs在實(shí)體瘤治療中的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)和實(shí)踐參考。

正文

以免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)為代表的免疫治療是目前極具前景的抗腫瘤手段，并已在臨床獲得廣泛應(yīng)用。然而，ICIs多為僅針對(duì)單一靶點(diǎn)的單抗，在面對(duì)具有復(fù)雜發(fā)病機(jī)制的惡性腫瘤時(shí)仍受限于腫瘤異質(zhì)性和耐藥性等問題，無法發(fā)揮持久抗腫瘤效應(yīng)。得益于蛋白質(zhì)工程技術(shù)的進(jìn)步，針對(duì)雙靶點(diǎn)的新型免疫靶向藥物——雙特異性抗體(bispecific antibodies，BsAbs)應(yīng)運(yùn)而生。該類藥物通過同時(shí)特異性結(jié)合2種抗原或同一抗原2個(gè)不同表位實(shí)現(xiàn)更全面的治療覆蓋和更強(qiáng)大的抗腫瘤效果，在理論上具有特異性更強(qiáng)、有效性更高和脫靶率更小的優(yōu)勢(shì)，正逐漸成為新一代有力的抗腫瘤治療工具。目前已有多種針對(duì)不同靶點(diǎn)的BsAbs正開展臨床研究，治療方案也在不斷優(yōu)化。本文系統(tǒng)綜述不同種類BsAbs的作用機(jī)制及其在實(shí)體瘤治療中的最新研究進(jìn)展，并對(duì)目前存在的問題及未來發(fā)展方向進(jìn)行探討，以期為BsAbs在實(shí)體瘤治療中的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)和實(shí)踐參考。

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1

BsAbs種類

現(xiàn)有BsAbs共100多種，依據(jù)不同結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)，可大致分為兩大類: 含可結(jié)晶片段(fragment crys tallizable，F(xiàn)c)區(qū)的BsAbs(IgG樣BsAbs)和不含F(xiàn)c區(qū)的BsAbs(非IgG樣BsAbs)。IgG樣BsAbs保留了傳統(tǒng)單抗的Fc區(qū)，通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC)和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(complement-dependent cytotoxicity，CDC)等多種途徑實(shí)現(xiàn)對(duì)靶細(xì)胞的清除。非IgG樣BsAbs大多以單鏈可變片段(single chain variable frag ment，scFv)為基礎(chǔ)構(gòu)成，分子量較小，具有更好的滲透性和組織穿透能力，且具有較低免疫原性，不良事件發(fā)生率顯著降低。

2

BsAbs作用機(jī)制

BsAbs的作用機(jī)制因設(shè)計(jì)和靶點(diǎn)不同而多樣化，主要包括[1]: ①招募與激活免疫細(xì)胞。BsAbs可同時(shí)結(jié)合腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞(如T細(xì)胞)，將免疫細(xì)胞引導(dǎo)至腫瘤細(xì)胞附近并激活其殺傷功能。如雙特異性T細(xì)胞銜接器(bispecific T-cell engager，BiTE)能結(jié)合腫瘤相關(guān)抗原——Notch受體配體家族成員δ樣配體3(delta-like3protein，DLL3)和T細(xì)胞表面的分化簇3(cluster of differentiation3，CD3)，激活T細(xì)胞的殺傷功能。②阻斷雙靶點(diǎn)信號(hào)。BsAbs能同時(shí)結(jié)合兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)[如程序性細(xì)胞死亡受體-1(programmed cell death protein1，PD-1)及其配體PD-L1等]，增強(qiáng)T細(xì)胞活化及抗腫瘤免疫反應(yīng)，還能同時(shí)阻斷2個(gè)不同的信號(hào)通路，更全面抑制腫瘤生長(zhǎng)并減少耐藥。③調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)。針對(duì)PD1和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth fac tor，VEGF)的BsAbs能通過抑制異常血管生成和激活TME中的免疫細(xì)胞，將“冷”免疫環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷泵庖攮h(huán)境，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

3

BsAbs在實(shí)體瘤中的臨床應(yīng)用

憑借獨(dú)特的雙靶點(diǎn)協(xié)同機(jī)制，BsAbs突破了傳統(tǒng)單抗的局限性，在抗腫瘤領(lǐng)域展現(xiàn)出革命性潛力。通過同時(shí)靶向腫瘤特異性抗原與免疫效應(yīng)分子、雙免疫檢查點(diǎn)或雙信號(hào)通路等機(jī)制，不僅增強(qiáng)免疫細(xì)胞抗腫瘤活性，還能克服單靶點(diǎn)耐藥性及異質(zhì)性難題。近年來，隨著分子工程技術(shù)迭代與臨床轉(zhuǎn)化加速，BsAbs在實(shí)體瘤和血液腫瘤治療中均取得突破性進(jìn)展，覆蓋從T細(xì)胞銜接、免疫檢查點(diǎn)阻斷到信號(hào)通路協(xié)同抑制等多種作用模式。依據(jù)不同作用機(jī)制，本文對(duì)已獲批用于實(shí)體瘤治療的BsAbs進(jìn)行系統(tǒng)梳理，并匯總分析其不良反應(yīng)(表1)。

3.1 BiTE

BiTE作用的核心機(jī)制是通過免疫突觸同時(shí)結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面抗原和T細(xì)胞表面CD3分子，激活T細(xì)胞特異性殺傷腫瘤細(xì)胞[2]。如DLL3作為一種抑制性配體，在正常細(xì)胞中幾乎不表達(dá)，而在85%~94%的小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)中高表達(dá)。塔拉妥單抗(tarlatamab)是靶向DLL3和CD3的BiTE，在臨床試驗(yàn)中具備良好效果。Ⅲ期DeLLphi304試驗(yàn)(NCT05740566)納入509例鉑類化療期間或之后疾病進(jìn)展的SCLC患者隨機(jī)接受塔拉妥單抗或化療，中位總生存期(median overall survival，mOS)分別為13.6個(gè)月和8.3個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期(median progression-free survival，mPFS)分別為4.2個(gè)月和3.7個(gè)月，客觀緩解率(objective response rate，ORR)分別為35%和20%，中位緩解持續(xù)時(shí)間(median duration of response，mDoR)分別為6.9個(gè)月和5.5個(gè)月[3]。與化療組相比，塔拉妥單抗組≥3級(jí)TRAEs更低(54%vs.80%)(表1)。該藥于2024年5月獲美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)加速批準(zhǔn)，用于治療在鉑類化療期間或之后疾病進(jìn)展的廣泛期SCLC患者。

Tebentafusp(Kimmtrak)是靶向gp100和CD3的BiTE，由可溶性T細(xì)胞受體(T cell antigen receptor，TCR)和抗CD3的scFv融合而成，通過靶向人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)亞型HLA-A*02: 01呈遞的gp100肽和T細(xì)胞表面CD3，將T細(xì)胞引導(dǎo)至腫瘤附近并激活其殺傷腫瘤細(xì)胞。Ⅲ期臨床試驗(yàn)IMCgp100-202納入378例HLA-A*02: 01陽性轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤患者一線接受tebentafusp或單藥對(duì)照組(包括帕博利珠單抗、伊匹木單抗或達(dá)卡巴嗪)治療，結(jié)果顯示tebentafusp組和對(duì)照組1年OS率分別為73%和59%[風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)=0.51，P<0.001][4]，且tebentafusp組最常見TRAEs是皮疹、發(fā)熱和瘙癢，無治療相關(guān)死亡發(fā)生。基于上述臨床數(shù)據(jù)，2022年1月，tebentafusp獲FDA批準(zhǔn)成為全球首款用于治療HLA-A*02: 01陽性不可切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤患者[5]。

上皮細(xì)胞粘附分子(epithelial cell adhesion mole cule，EpCAM)是一種在多種腫瘤細(xì)胞(如肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等)中高度表達(dá)的腫瘤相關(guān)抗原。卡妥索單抗(catumaxomab)能同時(shí)靶向EpCAM和CD3，通過腹腔內(nèi)給藥方式精準(zhǔn)作用于TME，不僅能提高局部藥物濃度增強(qiáng)療效，還能顯著降低全身毒性。一項(xiàng)前瞻性II/Ⅲ期臨床研究入組258例因常規(guī)化療耐藥而出現(xiàn)癥狀性惡性腹腔積液患者接受卡妥索單抗聯(lián)合穿刺或單獨(dú)穿刺治療，結(jié)果顯示，卡妥索單抗組患者的中位無穿刺生存期比對(duì)照組長(zhǎng)(46d vs.11d)，腹腔積液量較對(duì)照組更少[6]。2009年4月，該藥獲歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)批準(zhǔn)上市用于治療惡性腹腔積液[7]，后因生產(chǎn)工藝不完善于2017年退市。得益于如今醫(yī)藥技術(shù)升級(jí)，2025年2月卡妥索單抗已獲歐洲委員會(huì)批準(zhǔn)上市，用于腹腔內(nèi)治療EpCAM陽性且不適合進(jìn)一步全身抗腫瘤治療的惡性腹腔積液成人患者。

3.2 靶向雙免疫檢查點(diǎn)的BsAbs

3.2.1 靶向PD-1和CTLA-4的BsAbs

雙免疫檢查點(diǎn)特異性抗體通過同時(shí)抑制2個(gè)免疫檢查點(diǎn)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，尤適用于“冷腫瘤”或免疫治療耐藥患者。作為全球首個(gè)獲批針對(duì)PD-1/CTLA-4的BsAbs———卡度尼利單抗(cadonilimab)，已用于治療晚期胃癌和復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌等實(shí)體瘤患者，并已拓展到一線治療領(lǐng)域[8-9]。Ⅲ期COMPASSION-15研究納入610例未經(jīng)治療、不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌(gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma，G/GEJA)患者一線隨機(jī)接受卡度尼利單抗或安慰劑聯(lián)合化療，ORR分別為65.2%和48.9%，mOS分別為14.1個(gè)月和11.1個(gè)月(HR=0.66，P<0.001)，mPFS分別為7.0個(gè)月和5.3個(gè)月(HR=0.53，P<0.001)，卡度尼利單抗組最常見≥3級(jí)TRAEs是血小板減少、中性粒細(xì)胞減少和貧血[10]。2024年9月卡度尼利單抗聯(lián)合XELOX化療方案獲中國國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)批準(zhǔn)用于一線治療局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性G/GEJA患者。Ⅲ期COMPASSION-16研究納入445例復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，一線隨機(jī)使用卡度尼利單抗或安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療，mOS尚未達(dá)到，12個(gè)月OS率分別為83.1%和73.7%，24個(gè)月OS率分別為62.6%和48.4%，mPFS分別為12.7個(gè)月和8.1個(gè)月(HR=0.62，P<0.0001)，ORR分別為82.9%和68.6%，最常見≥3級(jí)TRAEs是中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少和貧血[11]。2025年6月卡度尼利單抗聯(lián)合含鉑化療加/不加貝伐單抗獲NMPA批準(zhǔn)用于一線治療持續(xù)、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。

同樣靶向PD-1/CTLA-4的BsAbs沃蘇米單抗(volrustomig)在多種晚期實(shí)體瘤中極具治療潛力。2024年世界肺癌大會(huì)上公布的數(shù)據(jù)顯示，沃蘇米單抗聯(lián)合化療治療PD-L1表達(dá)<1%的非鱗NSCLC患者的ORR為42.3%，鱗癌患者的ORR為50%。此外，頭對(duì)頭一線對(duì)比沃蘇米單抗聯(lián)合化療和帕博利珠單抗聯(lián)合化療的Ⅲ期eVOLVE-Lung02研究正在進(jìn)行中。除NSCLC外，沃蘇米單抗在宮頸癌、胸膜間皮瘤及頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)中均已推進(jìn)至Ⅲ期臨床階段，在膽管癌、肝癌及胃癌中已推進(jìn)至Ⅱ期臨床階段[12]。

3.2.2 靶向PD-L1和CTLA-4的BsAbs

KN046是靶向PD-L1/CTLA-4的BsAbs。Ⅱ期KN046-202研究評(píng)估KN046聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性NSCLC的療效，共納入非鱗NSCLC患者51例和鱗狀NSCLC患者36例，隨訪23.1個(gè)月后總?cè)巳篛RR為46.0%，mDoR為8.1個(gè)月，mPFS為5.8個(gè)月，mOS為26.6個(gè)月，12個(gè)月OS率為74.2%; 非鱗NSCLC人群ORR為43.1%，mDoR為9.7個(gè)月，mPFS為5.8個(gè)月，mOS為27.2個(gè)月; 鱗狀NSCLC人群ORR為50%，mDoR為7.3個(gè)月，mPFS為5.7個(gè)月，mOS為26.6個(gè)月[13]。Ⅲ期KN046-301研究評(píng)估KN046聯(lián)合含鉑化療治療晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者的中期分析成功達(dá)到預(yù)設(shè)PFS終點(diǎn)，但其OS暫未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，后續(xù)借助模型校正，后線免疫治療達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的OS獲益。除NSCLC外，KN046聯(lián)合化療一線治療晚期胰腺癌的Ⅲ期臨床研究(KN046-303)正在開展中。

3.2.3 靶向PD-1和PD-L1的BsAbs

IBI318是全球首個(gè)進(jìn)入臨床階段的抗PD-1/PD-L1BsAbs，不僅能阻斷PD-1/L1信號(hào)通路恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤功能，還能阻斷PD-L1與CD80結(jié)合，進(jìn)一步激活T細(xì)胞。Ia/Ib期研究評(píng)估IBI318在NSCLC和鼻咽癌等晚期實(shí)體瘤患者中的療效，中位隨訪10.1個(gè)月后所有患者ORR為15.5%，DCR為49.5%，全等級(jí)TRAEs發(fā)生率為85.4%(88/103)，≥3級(jí)TRAEs發(fā)生率為9.7%(10/103)[14]，尤其是在初治NSCLC患者中ORR達(dá)45.5%。然而，藥品審評(píng)中心查詢結(jié)果顯示IBI318的3項(xiàng)臨床試驗(yàn)已主動(dòng)終止，2項(xiàng)已完成，但未披露進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)。

3.3 靶向雙信號(hào)通路的BsAbs

3.3.1 靶向EGFR和間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子(mesenchy malepithelial transition，MET)的BsAbs

雙信號(hào)通路抑制劑通過同時(shí)阻斷2條促腫瘤信號(hào)通路，能有效減少因冗余信號(hào)引發(fā)的治療失敗并提高治療效果。首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)靶向EGFR/c-MET的BsAbs埃萬妥單抗(amivantamab)同時(shí)抑制EGFR/MET下游信號(hào)通路，克服了傳統(tǒng)EGFR-TKI的耐藥性[15]。Ⅲ期PAPILLON研究納入308例EGFR第20號(hào)外顯子插入突變(EGFR exoninsertion，EGFR ex20ins)的晚期NSCLC患者，以1∶1比例分別接受埃萬妥單抗聯(lián)合化療或單獨(dú)化療，與單純化療組相比(6.7個(gè)月)，埃萬妥單抗聯(lián)合化療組的mPFS為11.4個(gè)月(HR=0.40，P<0.001)，完全或部分緩解率分別為73%和47%[16]。基于上述結(jié)果，埃萬妥單抗于2025年2月獲NMPA批準(zhǔn)與化療聯(lián)用一線治療攜帶EGFR ex20ins的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。Ⅲ期MARIPOSA-2研究納入657例EGFR突變(Ex19del或L858R)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者隨機(jī)接受埃萬妥單抗+拉澤替尼及化療(263例)或埃萬妥單抗+化療(131例)或化療(263例)，與單獨(dú)化療相比，埃萬妥單抗聯(lián)合化療可將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低52%，mPFS為6.3個(gè)月[17]，2025年4月埃萬妥單抗獲NMPA批準(zhǔn)與卡鉑和培美曲塞聯(lián)用治療攜帶Ex19del或L858R突變且在EGFR-TKI治療期間或之后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC成人患者。

3.3.2 靶向EGFR和人表皮生長(zhǎng)因子受體3(human epidermal growth factor receptor3，HER3)的BsAbs

Izalontamab(SI-B001)是靶向HER3/EGFR的BsAbs，能同時(shí)結(jié)合腫瘤細(xì)胞上EGFR×EGFR同源二聚體和EGFR×HER3異源二聚體，阻斷EGFR和HER3及其下游磷脂酰肌醇-3-激酶/AKT絲氨酸/蘇氨酸激酶(phos phoinositide3-kinase/AKT serine/threonine kinase，PI3K/AKT)等信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效果[18]。基于中國開展的BL-B01D1-101、BL-B01D1-203研究和全球多中心BL-B01D1-LUNG-101研究，2025年8月izalon tamab被FDA授予突破性療法資格，被用于治療攜帶Ex19del或L858R突變且既往接受過EGFR-TKI和含鉑化療治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。此外，izalontamab在結(jié)直腸癌、ESCC和HNSCC等多個(gè)上皮腫瘤中開展的Ⅱ期臨床研究已在進(jìn)行中。

3.3.3 靶向人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor2，HER2)和HER2的BsAbs

澤尼達(dá)妥單抗(zanidatamab)是同時(shí)靶向HER22個(gè)不同結(jié)構(gòu)域(胞外結(jié)構(gòu)域2和胞外結(jié)構(gòu)域4)的BsAbs，能對(duì)HER2促癌信號(hào)實(shí)現(xiàn)雙重阻斷，增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。Ⅱb期HERIZON-BTC-01入組87例既往接受吉西他濱治療后病情進(jìn)展的不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性膽道癌患者單用澤尼達(dá)妥單抗治療，中位隨訪12.4個(gè)月時(shí)ORR為41.3%，DCR為68.8%，mDoR為12.9個(gè)月[19]。基于上述數(shù)據(jù)，澤尼達(dá)妥單抗于2025年5月獲NMPA批準(zhǔn)用于既往接受過治療的HER2高表達(dá)(免疫組化3+)的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道癌患者[20]。

3.3.4 靶向HER2和HER3的BsAbs

神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1(neuregulin1，NRG1)融合是一種罕見但關(guān)鍵的致癌驅(qū)動(dòng)因素，存在于多種實(shí)體瘤中。NRG1融合蛋白通過與HER3受體結(jié)合，促進(jìn)HER2和HER3的異源二聚化，激活下游的PI3K-AKT促癌信號(hào)通路。澤妥珠單抗(zenocutuzumab)能同時(shí)結(jié)合HER2和HER3的胞外結(jié)構(gòu)域，還能阻斷NRG1融合蛋白與HER3結(jié)合。Ⅱ期eNRGy研究在204例NRG1融合陽性晚期實(shí)體瘤患者中單用澤妥珠單抗治療，結(jié)果顯示總體人群ORR為29.7%(47/158)，mDoR為11.1個(gè)月，mPFS為6.8個(gè)月; 其中胰腺導(dǎo)管腺癌患者ORR為41.7%(15/36)，mDoR為7.4個(gè)月; NSCLC患者ORR為29.0%(27/93)，mDoR為12.7個(gè)月[21]。2024年12月，澤妥珠單抗獲FDA批準(zhǔn)用于治療攜帶NRG1基因融合且經(jīng)過系統(tǒng)治療后疾病進(jìn)展的晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC和胰腺癌患者。

3.3.5 靶向EGFR和富含亮氨酸重復(fù)序列的G蛋白偶聯(lián)受體5(leucine-rich repeat-containing G-protein-cou pled receptor5，LGR5)的BsAbs

Petosemtamab(MCLA-158抗體)是靶向EGFR和LGR5的ADCC增強(qiáng)型BsAbs。I/Ⅱ期研究納入經(jīng)鉑類化療和PD-1/L1治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC患者單用petosemtam ab治療后ORR為37.2%，DCR為72.1%，mDoR為6個(gè)月，mPFS為5.3個(gè)月，mOS為11.5個(gè)月。2024年5月，該藥被FDA授予突破性療法認(rèn)定，用于治療經(jīng)鉑類化療和PD-1/L1抗體治療后病情進(jìn)展的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC患者。2025年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)大會(huì)結(jié)果顯示petosemtamab聯(lián)合帕博利珠單抗一線治療PD-L1陽性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC患者的ORR達(dá)60.5%(26/43例可評(píng)估患者)，mDoR為11個(gè)月。因此2025年2月該藥再次被FDA授予突破性療法認(rèn)定，與PD-1抗體聯(lián)合一線治療PD-L1陽性的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC。

3.4 靶向免疫檢查點(diǎn)聯(lián)合信號(hào)通路的BsAbs

3.4.1 靶向PD-1和VEGF的BsAbs

PD-1和VEGF在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮協(xié)同作用，依沃西單抗(ivonesci mab)通過同時(shí)阻斷PD-1和VEGF通路，兼具免疫激活和抗血管生成效應(yīng)。Ⅲ期HARMONi-A研究對(duì)比依沃西單抗或安慰劑與化療聯(lián)用在EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的療效，結(jié)果顯示與安慰劑組相比(mPFS=4.8個(gè)月，ORR=35.4%)，依沃西單抗帶來顯著生存獲益(mPFS=7.1個(gè)月，ORR=50.6%)[22]。2024年5月，依沃西單抗獲NMPA批準(zhǔn)與培美曲塞和卡鉑聯(lián)用于經(jīng)EGFR-TKI治療后進(jìn)展的EGFR基因突變陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC[23]。此外，Ⅲ期HARMONi-2研究頭對(duì)頭對(duì)比一線單用依沃西單抗或帕博利珠單抗在PD-L1陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的療效，結(jié)果顯示依沃西單抗組和帕博利珠單抗組mPFS分別為11.1個(gè)月和5.8個(gè)月(HR=0.51)，ORR分別為50.0%和38.5%，DCR分別為89.9%和70.5%，且所有亞組患者(包括PD-L1高表達(dá)、鱗癌/非鱗癌、肝轉(zhuǎn)移/腦轉(zhuǎn)移)均顯著獲益[24]。2025年4月，一線單用依沃西單抗治療PD L1表達(dá)陽性的驅(qū)動(dòng)基因陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者方案已獲NMPA批準(zhǔn)上市。目前，依沃西單抗單藥和聯(lián)合用藥方案在包括NSCLC、HNSCC、膽道癌、胰腺癌、三陰性乳腺癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌等17個(gè)適應(yīng)證領(lǐng)域開展了20余項(xiàng)項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

3.4.2 靶向PD-L1和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-beta，TGF-β)的BsAbs

靶向PD-L1/TGFβ的BsAbs能同時(shí)阻斷TGF-β介導(dǎo)的腫瘤激活通路及PD-1介導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸通路實(shí)現(xiàn)雙重抗腫瘤活性。Ⅲ期臨床研究探索瑞拉芙普-α(SHR-1701)聯(lián)合化療對(duì)比安慰劑聯(lián)合化療一線治療HER2陰性不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性G/GEJA患者，在PD-L1綜合陽性評(píng)分≥5人群中瑞拉芙普-α組和安慰劑組的mOS分別為16.8個(gè)月和10.4個(gè)月(HR=0.53，P<0.0001)，mPFS分別為7.6個(gè)月和5.5個(gè)月(HR=0.52，P<0.0001)，ORR分別為56.5%和32.7%，mDoR分別為10.2個(gè)月和5.1個(gè)月[25]。2026年1月7日SHR-1701正式獲NMPA批準(zhǔn)上市，與氟尿嘧啶類和鉑類藥物聯(lián)合用于PD-L1綜合陽性評(píng)分≥1的局部晚期不可切除、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性G/GEJA患者的一線治療方案。

除G/GEJA外，瑞拉芙普-α在NSCLC、結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤的臨床數(shù)據(jù)已公布。Ⅱ期TRAILBLAZE研究在不可切除Ⅲ期NSCLC中新輔助使用瑞拉芙普-α±化療，然后行手術(shù)/放療，結(jié)果顯示誘導(dǎo)后ORR為58%，主要病理緩解(major pathological response，MPR)為44%，病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)為26%[26]。II/Ⅲ期研究在不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中一線使用瑞拉芙普-α聯(lián)合XELOX和貝伐單抗治療，結(jié)果示ORR為59.7%，DCR為83.9%，mPFS為10.3個(gè)月，6/12個(gè)月PFS率分別為77.2%和41.3%，12個(gè)月OS率為67.7%，最常見TRAEs為貧血和中性粒細(xì)胞減少(各8.1%)[27]。目前瑞拉芙普-α在胃癌圍術(shù)期、宮頸癌一線治療的Ⅲ期臨床研究正在開展中。

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問題與展望

作為免疫治療領(lǐng)域的革命性突破，憑借獨(dú)特的雙靶機(jī)制和靈活的分子設(shè)計(jì)，BsAbs已展現(xiàn)出令人鼓舞的潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨關(guān)鍵挑戰(zhàn)。第一，腫瘤極強(qiáng)的異質(zhì)性與抗原逃逸是BsAbs療效受限的根本原因之一，如SCLC經(jīng)塔拉妥單抗治療后，DLL3表達(dá)可下降>70%，EGFR ex20ins患者接受埃萬妥單抗治療后因二次突變帶來結(jié)合位點(diǎn)丟失等導(dǎo)致獲得性耐藥發(fā)生，設(shè)定雙表位BsAbs或可延緩或克服耐藥。第二，實(shí)體瘤致密的物理屏障和高度免疫抑制的TME限制了BsAbs滲透和效應(yīng)細(xì)胞浸潤(rùn)，聯(lián)用免疫激動(dòng)劑或可增強(qiáng)抗腫瘤療效。第三，以CD3為基礎(chǔ)的BiTE最易誘發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征，采用step-up分次給藥方式以及給藥前預(yù)使用甲強(qiáng)龍聯(lián)合抗組胺藥可降低TRAEs發(fā)生率和嚴(yán)重程度，用藥時(shí)要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者生命體征，建立BsAbs毒性多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊(duì)管理。

若要將BsAbs納入臨床常規(guī)用藥，仍需解決劑量暴露-毒性平衡、TRAEs多學(xué)科管理及經(jīng)濟(jì)學(xué)可及性三大難題，克服現(xiàn)有瓶頸、釋放BsAbs在實(shí)體瘤治療中的潛力，有賴于多維度多學(xué)科協(xié)同。在分子設(shè)計(jì)層面，開發(fā)智能化與安全性更高的抗體結(jié)構(gòu)是核心方向; 在抗體遞送層面，探索局部遞送策略(如溶瘤病毒載體)有望突破實(shí)體瘤滲透屏障，提高局部藥物濃度; 在臨床應(yīng)用層面，系統(tǒng)解析不同類型腫瘤的最優(yōu)治療策略，并探索其與放化療等抗腫瘤療法的協(xié)同治療模式。未來研究需聚焦個(gè)體化精準(zhǔn)治療和聯(lián)合治療策略，通過跨學(xué)科合作和真實(shí)世界數(shù)據(jù)積累，開發(fā)多特異性BsAbs、靶向新抗原BsAbs或原位BsAbs等新型種類，從“精準(zhǔn)殺傷”向“智能調(diào)控”升級(jí)，實(shí)現(xiàn)對(duì)惡性腫瘤的長(zhǎng)期控制乃至治愈。