胰腺癌 因其極高的致死率和極低的生存率，被稱為 “ 癌中之王 ” 。近年來，抗體偶聯(lián)藥物（ ADC ）在腫瘤治療中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床療效常因腫瘤異質(zhì)性和藥物穿透能力不足而受限。構(gòu)建兼具精準(zhǔn)識別、高效殺傷腫瘤細(xì)胞，且最大限度保護(hù)正常組織的創(chuàng)新藥物，已成為胰腺癌治療領(lǐng)域的關(guān)鍵突破口。

針對這一挑戰(zhàn)，夏寧邵、羅文新團(tuán)隊依托納米抗體工程化技術(shù)平臺，成功開發(fā)出一種新型雙抗ADC藥物B6ADC。該藥物可同時靶向TROP2和c-Met兩種腫瘤抗原，在胰腺癌及多種實體瘤模型中均展現(xiàn)出卓越的抗腫瘤活性。 近日該研究成果以題為A bispecific nanobody?drug conjugate targeting TROP2 and c-Met for low-concentration, single-dose treatment of pancreatic cancer的研究論文在線發(fā)表于Cell Reports Medicine。

TROP2 和 c-Met 均為腫瘤相關(guān)抗原，在胰腺癌、肺癌、乳腺癌等多種實體瘤中呈廣泛高表達(dá)狀態(tài)。研究團(tuán)隊通過公共數(shù)據(jù)庫分析和組織芯片驗證證實，兩者在腫瘤組織中常呈現(xiàn)共同高表達(dá)，而在正常組織中表達(dá)幾乎互不重疊，為雙靶點治療奠定了理想的理論基礎(chǔ)。基于這一發(fā)現(xiàn)，團(tuán)隊借助納米抗體技術(shù)，成功構(gòu)建可同時結(jié)合 TROP2 和 c-Met 的雙特異性抗體 B6HCAb-1 ，并將其與強效微管蛋白抑制劑 MMAE 偶聯(lián)，獲得 B6ADC 。該分子 不僅保留了對抗原的高親和力，并展現(xiàn)出優(yōu)異的腫瘤組織穿透能力和細(xì)胞內(nèi)化活性。體外實驗顯示， B6ADC 在多種 TROP2/c-Met 表達(dá)水平不同的腫瘤細(xì)胞系中均表現(xiàn)出 pM 級的強效殺傷活性，而對正常細(xì)胞毒性極低，展現(xiàn)出寬廣的治療窗口。

在細(xì)胞系來源移植瘤（ CDX ）、患者來源移植瘤（ PDX ）和原位瘤等多種胰腺癌小鼠模型中， B6ADC 均表現(xiàn)出 顯著優(yōu)于臨床藥物聯(lián)合治療 的抗腫瘤效果 。值得關(guān)注的是，單次低劑量（ 2.2 mg/kg ）給藥即可完全清除大體積腫瘤，療效顯著優(yōu)于已上市的 TROP2 ADC 藥物戈沙妥 珠 單抗（ Sacituzumab Govitecan ）和 c-Met ADC 藥物維特立妥珠單抗（ Teliso -V ）的聯(lián)合用藥方案。此外， B6ADC 在肺腺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等多種 TROP2/c-Met 表達(dá)陽性的腫瘤中，同樣展現(xiàn)出廣 譜抗腫瘤活性。 進(jìn)一步機制研究表明， B6ADC 可在腫瘤部位特異性釋放 MMAE ，有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時觸發(fā) “ 旁觀者效應(yīng) ” ， 顯著增強了對 異質(zhì)性腫瘤 的殺傷能力 。在 TROP2 或 c-Met 人源化轉(zhuǎn)基因小鼠模型中， B6ADC 的治療指數(shù)（ TI ）高達(dá) 20 ~ 30 ，遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)抗腫瘤藥物（ 通常為 2 ~ 10 ）， 充分印證了其 高效低毒的核心 特性，具備良好的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

圖 . B6ADC 的分子設(shè)計策略、作用機制與臨床前藥效活性

綜上所述，該研究 基于納米抗體技術(shù) 構(gòu)建了一款靶向 TROP2 和 c-Met 的雙抗 ADC 藥物 ——B6ADC 。 該藥物集 高效殺傷、低毒副作用和精準(zhǔn)靶向 于一體，不僅突破了腫瘤異質(zhì)性帶來的療效瓶頸，顯著提升藥物在腫瘤組織中的富集與穿透效率，更實現(xiàn)了在極低劑量下單次給藥即可實現(xiàn)腫瘤根除，展現(xiàn)出作為 下一代高效 ADC 藥物 的巨大轉(zhuǎn)化潛力，有望為胰腺癌及其他 TROP2/c-Met 表達(dá)陽性的惡性腫瘤患者提供一種創(chuàng)新治療策略。

寧文靜、劉涵、曾弘燁、秦曉靜為該論文的共同第一作者。我室夏寧邵、羅文新、劉雪、陳遠(yuǎn)志為該論文的共同通訊作者。

文章鏈接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00105-9

制版人：十一

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