肺腺癌是肺癌最常見的亞型，全球發(fā)病率高，患者預后差異極大。即使同為早期、同樣接受手術，有些患者能長期生存，有些卻很快復發(fā)或轉移。 傳統(tǒng)的TNM分期、病理分級雖能提供一定參考，卻難以反映腫瘤內在的生物學異質性。 近年來，DNA甲基化（尤其是5-甲基胞嘧啶，5mC）作為相對穩(wěn)定的表觀遺傳標志物， 其在腫瘤預后預測及藥物療效預測方面的突破 備受關注。 然而，已報道的甲基化預后模型大多存在樣本量小、缺乏外部驗證、特征過多易過擬合等問題，距離臨床實際應用仍有距離。

近日，澳門大學陳奇涵團隊與南京大學王強、吳一凡，南京大學附屬鼓樓醫(yī)院唐瑤、焦子宸，北京協(xié)和醫(yī)院梁乃新、薛劍超等共同完成一項臨床研究并在Cell Reports Medicine發(fā)表題為Development and validation of a 5mC-based prognostic model for lung adenocarcinoma survival的研究論文，通過肺腺癌組織的8個5mC位點構建了預后預測模型MethPro-LUAD，并在多中心跨人種隊列中證實其優(yōu)異的表現(xiàn)，為肺腺癌的個性化診療提供了有力的支持，也為理解腫瘤的復發(fā)轉移的特點提供了全新視角。

研究團隊利用TCGA數(shù)據(jù)庫中的449例肺腺癌患者數(shù)據(jù)，通過嚴格的篩選流程，最終確定了一個由8個5mC探針組成的預后模型 MethPro -LUAD。模型構建過程采用訓練集（269例）與測試集（180例）分離設計，避免了人為劃分導致的過擬合。

這8個甲基化位點分別對應多個與腫瘤發(fā)生、轉移或免疫逃逸相關的基因（如TMOD3、ANTXR1、YPEL3、ROBO1等）。模型根據(jù)每位患者的甲基化水平計算出一個風險評分，將患者分為高風險組和低風險組 ，并通過 時序性AUC曲線和風險比（HR，Hazard Ratio）進一步評估模型的表現(xiàn) 。

模型的可靠性不僅體現(xiàn)在TCGA內部測試集，更通過了多個獨立隊列 ：包括來自北京協(xié)和醫(yī)院的隊列 PUMCH 、來自南京鼓樓醫(yī)院的隊列 NDTH 、西班牙人群的隊列 GSE56044 、瑞典人群的隊列 GSE39279 。 無論在北方還是南方中國人群，還是在歐洲人群中， MethPro -LUAD均能清晰地將患者劃分為預后顯著不同的兩組。

研究團隊系統(tǒng)檢索了已發(fā)表的50余項肺腺癌預后標志物研究，從中篩選出30個可復現(xiàn)的模型（包括基因表達模型、甲基化模型、轉錄組模型、腫瘤突變負荷等），并在相同驗證隊列中進行直接比較。結果顯示： MethPro -LUAD的 的表現(xiàn)均優(yōu)于這些模型。 盡管 之前報道的 16探針甲基化模型在某些隊列中AUC 與 MethPro -LUAD接近，但其跨隊列穩(wěn)定性明顯不如 MethPro -LUAD，且探針越多 過 擬合風險越高。

一個優(yōu)秀的預后模型，應當獨立于已有的臨床病理因素。研究團隊在多個隊列中進行了細致的亞組分析 ，包括年齡、性別、腫瘤分期、是否包含EGFR突變、吸煙史、輔助治療歷史等，證實了 MethPro -LUAD提供的是獨立于臨床常規(guī)因素的額外預后信息 ，因此在臨床應用中不但具有普適性，也能夠從獨立的角度給醫(yī)生提供建議 。 例如， 在I期患者中，高風險組的預后比II期低風險組更差，提示甲基化風險評分可能比傳統(tǒng)分期更具預后權重。

模型要走進醫(yī)院，成本和操作簡便性至關重要。目前主流的甲基化檢測依賴Illumina芯片（每樣本約300美元，周期2周），對常規(guī)臨床而言仍較昂貴。研究團隊初步探索了亞硫酸氫鹽擴增子測序（BSAS） 作為替代方法。他們針對模型中的一個代表性位點（cg23146197）設計引物，在8例患者樣本中驗證發(fā)現(xiàn)：BSAS測得的甲基化水平與芯片結果高度一致（R=0.96） ，且 代 入原風險公式后患者的高低風險分組完全一致。未來還可進一步開發(fā)為定量甲基化特異性PCR（ qMSP ）或定制探針面板， 可大幅降低成本及縮短檢測時間， 實現(xiàn)更便捷的臨床應用。

這項研究不僅提供了一個實用的預后工具， 更展示了如何通過嚴謹?shù)哪Ｐ蜆嫿ê投嘀行摹⒖绶N族驗證，將表觀遺傳標志物推向臨床應用 ，是迄今為止驗證隊列規(guī)模和覆蓋 度最大的肺腺癌預后研究 。 未來，肺腺癌患者或許只需在術后檢測8個甲基化位點，便能獲得個性化的復發(fā)風險評估和隨訪計劃， 進一步實現(xiàn) 精準醫(yī)療。

制版人：十一

原文信息：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00144-8

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