Cell子刊 | 陳國強/徐健團隊開創“拉曼組學”技術：12分鐘精準監測單細胞生物制造過程

在生物制造領域，利用微生物細胞工廠生產生物塑料、蛋白質和油脂等產品，正成為可持續發展的重要方向。然而，傳統的監測方法如同“黑箱操作”——通常需要數天時間，破壞大量細胞，且只能獲得群體平均值，無法揭示單個細胞在發酵過程中的真實代謝狀態。特別是對于聚羥基脂肪酸酯（PHA）這類生物塑料，其材料性能高度依賴于聚合物中不同單體單元（如3-羥基丁酸3HB和4-羥基丁酸4HB）的精確組成。如何快速、無損且高分辨率地同時獲取聚合物總量和單體組成信息，一直是制約生物工藝優化的瓶頸。

2026年4月10日，清華大學陳國強教授與中國科學院青島生物能源與過程研究所徐健研究員領銜的團隊在《Trends in Biotechnology》期刊上發表題為《Label-free, single-cell-precise, and monomeric-unit-resolved monitoring of biopolymer fermentation by ramanomics》的研究論文。該研究通過整合機器學習與單細胞拉曼光譜，開發出名為“拉曼組學”的平臺，成功實現了對生物塑料發酵過程的實時、單細胞精度監測，為生物制造裝上了一個高速、高分辨率的“內窺鏡”。

研究團隊以工業上用于生產PHA的嗜鹽菌（Halomonas bluephagenesis）為模型，首先構建了強大的機器學習分類器。他們收集了數千個生產兩種不同PHA（硬質的聚羥基丁酸酯PHB和彈性的P34HB）的單細胞拉曼光譜，通過優化預處理算法，使得模型能夠以高達99.75%的準確率瞬間區分細胞正在合成哪種塑料。更重要的是，團隊發現了兩個關鍵的拉曼特征峰：1722 cm?1處的峰強與細胞內總PHA含量高度相關（相關系數0.99），而1096 cm?1處的峰則精準對應3HB單體含量（相關系數0.98）。基于這兩個特征峰建立的簡單線性回歸模型，能夠在單個細胞水平上同時定量總聚合物和單體組成，預測誤差低于3.8%。

在實戰應用中，該平臺展現出了顛覆性的優勢。在一臺5000升的工業級發酵罐中，傳統氣相色譜法完成一次分析需要48小時，而拉曼組學平臺從取樣、測量200個單細胞到輸出結果，全程僅需12分鐘，速度提升超過100倍。通過實時追蹤，研究團隊發現發酵至26小時而非傳統認為的28小時是更優的收獲時機：此時細胞群中PHA含量已達峰值附近，而賦予材料柔韌性的4HB單體比例恰好穩定在理想的10%左右，避免了過度發酵導致的材料性能偏差。單細胞分析還揭示了被群體平均值掩蓋的異質性——部分細胞生產效能遠高于其他細胞。通過分析細胞群中PHA含量的分布形狀（偏度、峰度）和離散程度（變異系數），團隊提出了一套基于“代謝同步性”的收獲判斷標準，為精細化工藝控制提供了全新的決策維度。此外，該平臺的普適性也在酵母蛋白質生產和紅球菌脂質合成實驗中得到了驗證，表明其可推廣至多種生物制品。

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