密西根大學(xué)轉(zhuǎn)化病理學(xué)中心喬源遠(yuǎn)（Yuanyuan Qiao）和Arul Chinnaiyan團(tuán)隊(duì)近期 發(fā)表于Cell Reports Medicine的 題為：Targeting theferritinophagy-lysosome axis as a therapeutic vulnerability ingastroenteropancreaticneuroendocrine tumors的 研究，揭示了胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（ GEP-NET ）中一條此前未被識(shí)別的代謝脆弱性通路-鐵蛋白自噬-溶酶體軸，并提出了一種克服mTOR抑制劑耐藥的新型聯(lián)合治療策略。

通過激酶組 CRISPR-Cas9 篩選，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) PIKfyve 是 GEP-NET 細(xì)胞存活的關(guān)鍵必需基因。機(jī)制研究表明：

• PIKfyve 通過調(diào)控 mTOR-SREBP1 信號(hào)軸維持脂質(zhì)合成，同時(shí)介導(dǎo)溶酶體依賴的鐵蛋白降解（鐵蛋白自噬）；

• mTOR 抑制可誘導(dǎo) NCOA4 依賴的鐵蛋白自噬，增加細(xì)胞內(nèi)可利用鐵池；

• PIKfyve 抑制可阻斷鐵蛋白自噬并擾亂溶酶體鐵通量，與 mTOR 抑制產(chǎn)生合成致死效應(yīng)。

多組學(xué)分析（ RNA-seq 、全細(xì)胞及溶酶體蛋白質(zhì)組學(xué)）證實(shí)，雙靶向抑制可下調(diào)脂代謝關(guān)鍵基因（ FASN 、 SCD 、 ACACA 、 LSS ），減少鐵硫簇蛋白 SDHB ，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

在多個(gè) GEP-NET 細(xì)胞系（ BON-1 、 QGP-1 、 GOT-1 、 STC-1 ）及原位移植瘤模型中， PIKfyve 抑制劑（ apilimod 、 ESK981 ）與 mTOR 抑制劑（ everolimus 、 Torin-1 ）聯(lián)合給藥表現(xiàn)出顯著的協(xié)同抗腫瘤活性，療效優(yōu)于任一單藥。值得注意的是，正常胰腺細(xì)胞（ HPNE ）對(duì) PIKfyve 抑制劑不敏感，提示良好的治療窗口。

轉(zhuǎn)化意義：

• PIKfyve 在 GEP-NET 腫瘤組織中顯著上調(diào)，是一個(gè)此前未被識(shí)別的代謝依賴性靶點(diǎn)；

• PIKfyve 抑制劑 ESK981 已進(jìn)入臨床研究階段，具備臨床可及性；

• 本研究為開展 PIKfyve 抑制劑聯(lián)合 mTOR 抑制劑的臨床試驗(yàn)提供了機(jī)制依據(jù)與劑量參考；

• 靶向 “ 鐵蛋白自噬 - 溶酶體軸 ” 可作為克服 mTOR 抑制劑耐藥的新型策略。

PIKfyve 是 GEP-NET 中克服 mTOR 抑制劑耐藥的關(guān)鍵協(xié)同代謝靶點(diǎn)；聯(lián)合靶向 PIKfyve 與 mTOR 可同時(shí)擾亂脂質(zhì)與鐵代謝穩(wěn)態(tài)，具有明確的臨床開發(fā)前景。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00112-6

制版人：十一

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