上海
近日，廣州中醫藥大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“S100A14 in Tumor-Derived EVs Targets PIAS3 to Reprogram Astrocytes and Induce Immunosuppressive Microenvironment Promoting Brain Metastasis and Germacrone Reversal Effect”，本研究首次揭示了 S100A14 是腫瘤來源外泌體（EVs）驅動腦膜轉移（BrM）的關鍵分子介質。基于數據獨立采集（DIA）的蛋白質組學分析表明，S100A14 在來自細胞（A549 BM3 細胞中 53.2 倍，4T1 BM2 細胞中 2.4 倍）和臨床患者樣本（5.1 倍）的腦膜轉移外泌體（BrM-EVs）中表達始終較高。心內注射小鼠模型證實，S100A14 過表達的外泌體促進了乳腺癌和肺癌的腦膜轉移。尤其是，研究人員發現天然化合物吉馬酮（GM）是一種很有前景的治療劑，它能有效抑制肺癌和乳腺癌的腦膜轉移進展，且無明顯毒性。本研究闡明了腫瘤來源的 S100A14 外泌體促進腫瘤腦膜轉移的新機制。此外，吉馬酮被證明是一種有前景的預防腦膜轉移的治療藥物，其通過特異性靶向 S100A14 發揮作用。
腦轉移瘤：現狀、挑戰與治療需求
01
腦轉移瘤（BrM）是晚期惡性腫瘤的一種嚴重并發癥，也是癌癥相關死亡的主要原因。流行病學數據顯示，在肺癌（LC）患者中，多達 50% 的患者以及 15% 至 35% 的乳腺癌患者在癌癥進展過程中會出現腦轉移瘤。由于大腦獨特的解剖結構和生理功能，腦轉移瘤患者的治療選擇有限。盡管近期的臨床試驗表明，腦轉移瘤對已獲批的靶向治療和免疫治療表現出初步的響應率，但這些顱內響應往往不夠持久，最終導致大多數患者死亡。因此，放療仍是標準治療方法，腦轉移瘤患者的中位總生存期為 4 至 8 個月。因此，迫切需要研究腫瘤腦轉移的機制，并開發有效的治療策略。
GM 有效破壞了 S100A14-PIAS3 相互作用，重塑免疫抑制微環境，并抑制腦轉移
02
研究人員對 GM 與 S100A14 進行了分子對接分析。GM 與 S100A14 的對接分數為 -5.56 千卡/摩爾，氫鍵形成于 GLU-65 位點。這些結果表明 GM 選擇性地與 S100A14 結合。分子動力學模擬顯示，復合物系統的均方根偏差（RMSD）值在模擬 5 納秒后達到穩定狀態，均方根波動（RMSF）曲線在 N 端和 C 端區域顯示出非常高的值（約 15 埃），表明 GM 結合賦予了 S100A14 蛋白質很高的穩定性。DARTS 實驗表明，GM 與 S100A14 的結合穩定了蛋白質的構象，從而降低了其對蛋白水解降解的敏感性。CETSA 實驗表明，在較高溫度（37 至 85 攝氏度）下，DMSO 組中的 S100A14 大部分變性和降解，而在 GM 處理組中，仍有相當一部分蛋白質保持可溶性和可檢測性。蛋白質熱變性曲線的這種右移提供了直接證據，表明 GM 在復雜的細胞環境中與 S100A14 結合。
Vs-AS 共培養模型表明，GM 能夠顯著抑制 S100A14OE EV 誘導的 STAT3 信號通路激活。單核細胞來源的抑制性細胞（MDSCs）募集實驗證實，GM 顯著抑制了 P-MDSCs的遷移。綜合來看，這些數據表明 GM 直接作用于 S100A14，破壞其下游的 PIAS3-STAT3 信號級聯反應，從而抑制星形膠質細胞的活化，這對于腦轉移的進展至關重要。
GM 有效破壞了 S100A14-PIAS3 相互作用，重塑了免疫抑制微環境并抑制了腦轉移
結論
03
總之，本研究首次揭示了腫瘤來源的 S100A14 外泌體促進腫瘤腦轉移的新機制。此外，研究人員還發現天然化合物 GM 是一種很有前景的治療劑，它能有效抑制 S100A14 與 PIAS3 的結合，抑制星形膠質細胞分泌促炎性趨化因子，并重新編程腦腫瘤免疫景觀以預防腦轉移。
參考資料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202522921
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