Cell | 李曉明/董曉武/張巖合作設計大麻“去毒留效”新分子

在醫學史上，大麻始終是一種充滿爭議的存在。早在唐朝的《本草拾遺》和古羅馬的《藥物論》中，它就被記載具有鎮痛、調節情緒的作用；而在現代醫學中，同樣觀察到大麻能夠緩解疼痛、改善焦慮和抑郁。然而，與這些治療潛力并存的，是難以忽視的副作用——耐受、成癮以及認知功能損傷，使其在全球范圍內長期被嚴格管控。如何在保留其治療效應的同時剝離這些副作用，實現“去毒留效”，一直是神經科學和藥物研發領域的核心難題。

2026年4月13日，浙江大學醫學院李曉明教授團隊聯合藥學院董曉武和醫學院張巖團隊，在Cell上發表了研究論文Rational Design of Gi-biased CB1 agonist with reduced side effects，通過基于構效關系的理性設計，成功破解這一困局，設計出一類全新的大麻素受體激動劑，在保持鎮痛作用的同時顯著降低成癮與耐受等副作用。這項歷時十余年的研究，標志著非阿片類鎮痛藥物研發邁出了關鍵一步。

大麻主要作用于內源性大麻素系統，其中大麻素1型受體（CB1R）是中樞神經系統中表達最豐富的G蛋白偶聯受體之一，廣泛參與疼痛、情緒和食欲等多種生理過程。

團隊在過往的研究中發現，壓力和挫折等外界負性刺激會導致大腦內負性情緒處理中樞杏仁核活性異常（詳見BioArt報道：；；）；進一步發現，大麻素1型受體（CB1）表達降低是導致杏仁核活性異常，進而引起焦慮、抑郁發生的重要原因，外源性大麻素通過激活杏仁核CB1可產生抗抑郁等情緒調控作用（詳見BioArt報道：）。另外，團隊發現丘腦CB1可調控疼痛的閾值，是大麻中樞鎮痛的主要靶點（詳見BioArt報道：）。

CB1受體激活后會啟動兩條不同的信號通路：一條是Gi/o蛋白通路，主要介導鎮痛和抗焦慮等效應；另一條β-arrestin通路，與耐受和成癮等副作用密切相關。2016年以來，全球科學家已逐步解析出CB1從非激活態到Gi蛋白激活態等多種構象，但介導耐受、成癮等副作用的β-arrestin信號轉導復合物結構并不清楚，成為了解決“去毒留效”問題的瓶頸。2023年，李曉明團隊與張巖團隊合作，首次解析出CB1與β-arrestin1信號轉導復合物的三維結構，并闡明了其信號選擇性機制，為開發偏向性藥物奠定了基礎（詳見BioArt報道：）。

基于這一結構信息，團隊進一步開展理性藥物設計。他們發現，當CB1與β-arrestin偶聯時，受體結合口袋中三個芳香氨基酸殘基會與傳統激動劑FUB產生明顯的空間位阻，FUB必須采取“深埋構象”。而這一特殊構象，恰恰與副作用的產生密切相關。基于此，團隊理性設計了新型小分子化合物，改變配體與受體結合模式，使其無法進入那個通往副作用的“深埋口袋”。

圍繞這一思路，研究團隊進行精細設計，通過引入剛性或極性基團，限制其構象自由度，最終設計出新型小分子化合物，能夠在高效激活Gi通路的同時，顯著削弱β-arrestin信號的激活，從而實現了真正意義上的“信號偏向性”。功能實驗結果令人振奮：在急性痛、慢性痛等多種小鼠疼痛模型中，這些新型分子表現出顯著而穩定的鎮痛效果。同時，在安全性評估中，它們相較于傳統大麻類藥物連續給藥未出現明顯耐受，條件性位置偏好實驗未顯示成癮傾向，對體溫和運動能力的影響也大幅降低。

論文評審專家給予該成果高度評價：“這項研究是一項精彩的杰作（a tour de force），系統展示了基于結構設計的 CB1 受體激動劑的偏向性效果。”“這是一項精妙的研究工作（elegant work），首次（first）利用G蛋白和arrestin蛋白偶聯受體之間結合袋的差異成功理性設計出偏向性小分子，具有重要價值。”“本文報道了一項針對CB1 受體激動劑理性設計的出色成就（impressive effort）……數據扎實可靠，該工作大大深化了我們對 CB1 受體激活與信號轉導機制的理解，為開發更安全的非阿片類藥物提供方向。”

回顧整個研究歷程，這項成果并非偶然。從最初的疾病模型建立，到神經環路解析，再到分子靶點確認、結構解析與藥物設計，團隊構建起一條完整的研究鏈條。這種從臨床問題出發、再回到臨床應用的閉環路徑，使基礎研究與實際需求之間形成了緊密連接。

從古代草藥到現代神經生物學和結構生物學，從經驗用藥到理性設計，這一長達十年的系列工作完成了一次跨越千年的科學回應：大麻不再只是“亦藥亦毒”的矛盾存在，而有望成為一類真正安全可控的治療工具。

浙江大學博士廖宇瑩，特聘研究員車金鑫，博士生高云濤、薛建恒、李林潔、吳林林為本文共同第一作者。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00287-4

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