編輯丨王多魚

排版丨水成文

大麻素受體-1（CB1）已成為下一代非阿片類鎮(zhèn)痛藥物的一個很有前景的候選對象。然而，針對 CB1 開發(fā)治療藥物的工作一直受到顯著副作用（包括耐受、成癮以及認知功能損傷）的阻礙。

2026 年 4 月 13 日，浙江大學醫(yī)學院李曉明教授團隊聯(lián)合浙江大學藥學院董曉武團隊和醫(yī)學院張巖團隊（廖宇瑩、車金鑫、高云濤、薛建恒、李林潔、吳林林為論文共同第一作者），在國際頂尖學術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Rational Design of Gi-biased CB1 agonist with reduced side effects 的研究論文。

該研究通過基于構(gòu)效關(guān)系的理性設計，成功破解了大麻的副作用難題，設計出一類全新的大麻素受體激動劑，在保持鎮(zhèn)痛作用的同時顯著降低成癮與耐受等副作用。這項歷時十余年的研究，標志著非阿片類鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)邁出的關(guān)鍵一步。

CB1 受體激活后，會啟動兩條不同的信號通路：一條是 Gi/o 通路，主要介導鎮(zhèn)痛和抗焦慮等效應；另一條是 β-arrestin 通路，與耐受和成癮等副作用密切相關(guān)。

在這項最新研究中，研究團隊通過側(cè)重于偏向性信號轉(zhuǎn)導的構(gòu)效關(guān)系分析，理性設計了兩種偏向激活 Gi 的 CB1 激動劑——LZD503和LZD505。

該設計策略采用了對激動劑支架進行結(jié)構(gòu)空間調(diào)整的方法，以破壞特定的分子相互作用，并盡量減少與配體結(jié)合口袋內(nèi)關(guān)鍵尖端殘基的立體沖突，從而促進對 Gi 通路的優(yōu)先信號轉(zhuǎn)導。針對這些設計的激動劑與 CB1-G 蛋白復合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)表明，它們預期的構(gòu)象姿態(tài)有利于 Gi 偏向性信號轉(zhuǎn)導。這兩種設計的化合物在小鼠上都表現(xiàn)出令人鼓舞的結(jié)果——能夠緩解疼痛并減輕不良反應，實現(xiàn)了“去毒留效”。

該研究的亮點：

• CB1 中的一系列芳香氨基酸殘基是信號偏向的關(guān)鍵決定因素；

• 理性設計了兩種 Gi 偏向的 CB1 激動劑——LZD503 和 LZD505；

• 這兩種激動劑在多種疼痛模型中表現(xiàn)出強大的鎮(zhèn)痛效果；

• 這兩種激動劑在小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出明顯減少的不良反應。

總的來說，闡明的 CB1 復合物結(jié)構(gòu)，以及由此產(chǎn)生的見解為開發(fā)具有更優(yōu)不良反應特征的創(chuàng)新性 CB1 靶向鎮(zhèn)痛藥物提供了全面的結(jié)構(gòu)指導框架。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00287-4