Nat Immunol?|?雷群英團隊揭示支鏈酮酸作為信號代謝物被NOTCH2感知重塑腫瘤免疫微環境

腫瘤細胞高度依賴支鏈氨基酸（BCAA），通過增強其攝取與代謝來驅動腫瘤發生發展。既往研究多聚焦于BCAA在腫瘤中參與蛋白質合成或激活mTORC1信號通路，但對其下游代謝產物在腫瘤微環境中的作用關注甚少。支鏈酮酸（BCKA）作為BCAA的主要分解代謝產物，在腫瘤內豐度較高，但其功能及 感知 機制仍不明確。

2026年4月14 日，復旦大學雷群英團隊在Nature Immunology上發表了題為Tumor-derived branched-chain α-keto acids activate Notch signaling in tumor-associated macrophages to limit immunity的研究論文。該團隊長期深耕BCAA代謝領域，積累了豐富的研究基礎（N at C ell B io 2020, STTT 2020, Natl Sci Rev 2021 , N at M etab 2022, N at M etab 2023）。 在此基礎上 率先揭示腫瘤細胞分泌的BCKA作為一種信號代謝物，被腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）中的NOTCH2蛋白直接感知，進而驅動巨噬細胞向免疫抑制表型轉化，促進腫瘤惡性進展。這一發現為靶向腫瘤代謝與免疫微環境的聯合治療策略提供了全新的理論依據和潛在干預靶點。

研究人員發現， KRAS突變 腫瘤 細胞 是微環境中主要攝取并代謝BCAA的細胞類型。特異性敲除腫瘤細胞中的BCAA代謝關鍵酶——胞漿型支鏈氨基酸轉氨酶1（BCAT1），可顯著延緩腫瘤生長。單細胞測序及分子生物學分析進一步表明， B cat 1 敲除主要通過重塑TAMs的表型，使其呈現出更強的抗腫瘤特性。

代謝組學分析揭示，該效應主要由腫瘤細胞通過BCAT1生成并分泌的BCKA介導。同位素示蹤實驗顯示，分泌的BCKA可被TAMs攝取，而溶質載體家族16成員1（SLC16A1）是該過程的關鍵轉運蛋白。值得注意的是，線粒體型的支鏈氨基酸轉氨酶BCAT2并不具備類似功能，提示BCAA代謝存在明確的區室化特征。

然而， BCKA進入TAMs后并不被進一步代謝， 提 示其 功能 并非依賴下游代謝通路，而可能直接作為信號分子發揮作用。為驗證這一假設，研究團隊在巨噬細胞中開展了全基因組CRISPR篩選 和蛋白質組篩選 ，發現NOTCH2 而非NOTCH1 是BCKA的直接感知蛋白。深入機制研究表明，BCKA直接結合于NOTCH2蛋白的切割活性形式NICD2的PEST結構域，抑制E3泛素連接酶FBXW7介導的泛素化降解，從而穩定NICD2蛋白水平，持續激活NOTCH2信號通路 ， 進而驅動TAMs的激活與功能重編程，最終形成免疫抑制性腫瘤微環境。

該研究系統闡明了“BCAT1-BCKA-NOTCH2”信號軸在腫瘤免疫調控中的關鍵作用，揭示了腫瘤來源的BCKA作為信號代謝物，通過TAMs中NOTCH2的直接感知，實現免疫抑制的分子機制，為靶向腫瘤代謝與免疫微環境的治療策略提供了指導。該項工作也進一步凸顯了BCKA不依賴于mTOR信號通路的信號分子功能。

圖：BCAT1-BCKA-NOTCH2信號軸通過重塑腫瘤相關巨噬細胞表型促進腫瘤進展模式圖

復旦大學上海醫學院雷群英教授、復旦大學基礎醫學院青年研究員李金濤、復旦大學附屬腫瘤醫院尹淼副研究員為共同通訊作者；復旦大學基礎醫學院青年副研究員馬齊襄、復旦大學附屬腫瘤醫院博士生趙茹為論文共同第一作者。該項工作得到了復旦大學附屬腫瘤醫院病理科許蜜蝶、NIBS邵峰研究員、 西湖大學季紅斌研究員、 復旦大學上海醫學院公共技術平臺晏國全、魏黎明的大力支持與幫助。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41590-026-02484-9

制版人： 十一

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