隨著單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，研究者已經(jīng)能夠在同一細(xì)胞中同時獲取轉(zhuǎn)錄組、染色質(zhì)可及性等多層分子信息，從而以前所未有的分辨率描繪細(xì)胞狀態(tài)及其調(diào)控機制。然而，單細(xì)胞多組學(xué)數(shù)據(jù)中既包含各組學(xué)層自身攜帶的“私有信號”，也包含反映跨組學(xué)協(xié)同調(diào)控的“共享信號”。這兩類信息彼此交織，再疊加技術(shù)噪聲、批次差異以及非配對數(shù)據(jù)帶來的錯配問題，使多組學(xué)整合面臨重要挑戰(zhàn)。

吉林大學(xué)李向濤團隊在PNAS發(fā)表研究論文Orthogonal disentanglement of single-cell multi-omics reveals private and shared drivers of tissue development and pathogenesis，提出了面向單細(xì)胞多組學(xué)分析的新方法 OmiDos。這一方法從“信號解耦”的角度出發(fā)，為復(fù)雜生物系統(tǒng)中基因表達(dá)與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)合解析提供了新的計算框架。

與傳統(tǒng)方法將不同模態(tài)信息直接壓縮進(jìn)統(tǒng)一潛在空間不同，OmiDos 顯式地區(qū)分并學(xué)習(xí)兩類表示：一類用于刻畫組學(xué)特異特征，另一類用于捕捉跨組學(xué)協(xié)調(diào)調(diào)控信息。通過這種“正交解耦”設(shè)計，模型能夠在保留各組學(xué)層獨特信息的同時，更準(zhǔn)確地提取具有生物學(xué)意義的共享調(diào)控程序，從而提升多組學(xué)整合的準(zhǔn)確性。

OmiDos 還是一個無需預(yù)先細(xì)胞信息的深度學(xué)習(xí)框架。在方法設(shè)計上，它通過正交約束實現(xiàn)共享信息與組學(xué)特異信息的有效分離，并結(jié)合對抗學(xué)習(xí)、噪聲對比估計以及 MMD 正則化，使模型能夠適用于配對數(shù)據(jù)、非配對數(shù)據(jù)以及存在批次差異的復(fù)雜多組學(xué)數(shù)據(jù)。同時，OmiDos 還可服務(wù)于生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)、發(fā)育軌跡推斷、順式調(diào)控元件識別以及增強子—靶基因關(guān)聯(lián)分析等多類下游研究。

為了系統(tǒng)評估 OmiDos 的性能，研究團隊在多個人類和小鼠單細(xì)胞多組學(xué)數(shù)據(jù)集上開展了廣泛的基準(zhǔn)測試。在具有代表性的基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集中，OmiDos 與 GLUE等多種主流方法進(jìn)行了比較。結(jié)果表明，OmiDos 在大多數(shù)數(shù)據(jù)集上取得了更優(yōu)的整合效果，并在復(fù)雜組織環(huán)境中保持了更穩(wěn)健的聚類性能。更值得關(guān)注的是，OmiDos 的優(yōu)勢并不只體現(xiàn)在“指標(biāo)更高”，還體現(xiàn)在對復(fù)雜異質(zhì)性組織的適應(yīng)能力上。一些方法在相對容易區(qū)分的數(shù)據(jù)集中表現(xiàn)良好，但在腦組織等細(xì)胞異質(zhì)性更強的場景中性能會明顯下降；相比之下，OmiDos 在簡單與復(fù)雜組織環(huán)境中都能保持較為穩(wěn)定的表現(xiàn)，體現(xiàn)出更強的魯棒性。

OmiDos 的價值也不止于整合性能的提升，更在于它幫助研究者看到傳統(tǒng)方法容易混淆或忽略的調(diào)控層信息。在小鼠繼發(fā)腭發(fā)育數(shù)據(jù)中，OmiDos 識別出一個與 Muc4 相關(guān)的候選遠(yuǎn)端增強子，并揭示其與上皮細(xì)胞分化和遷移過程的關(guān)聯(lián)。研究表明，這一增強子信號與發(fā)育階段動態(tài)高度一致，體現(xiàn)了 OmiDos 在解析細(xì)胞類型特異性調(diào)控網(wǎng)絡(luò)方面的能力。在髓母細(xì)胞瘤研究中，OmiDos 進(jìn)一步揭示了 Neurod1 附近遠(yuǎn)端調(diào)控元件的動態(tài)變化，并提出與 Stat2 相關(guān)的染色質(zhì)調(diào)控變化可能參與了腫瘤進(jìn)展中的表觀遺傳重編程。該發(fā)現(xiàn)為理解 SHH 型髓母細(xì)胞瘤從正常到惡性轉(zhuǎn)化過程中的分子調(diào)控機制提供了新的線索。

這項工作表明，單細(xì)胞多組學(xué)分析不應(yīng)只是簡單地“把不同模態(tài)放在一起”，更關(guān)鍵的是識別哪些信息屬于組學(xué)特異性變化，哪些信息反映跨模態(tài)共享的生物學(xué)規(guī)律。OmiDos 通過正交解耦共享信號與私有信號，不僅提升了跨模態(tài)整合、批次校正和非配對數(shù)據(jù)對齊的效果，也增強了對細(xì)胞異質(zhì)性和調(diào)控機制的解釋能力。

圖1 OmiDos技術(shù)路線圖

原文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2519870123

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