動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致心肌梗死和腦卒中等重大心血管事件的核心病理基礎(chǔ)。盡管以他汀和PCSK9抑制劑為代表的降脂治療已廣泛應(yīng)用并顯著降低風(fēng)險(xiǎn)，但動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的殘余風(fēng)險(xiǎn)問題依然突出。近年來，研究逐漸從單純的血脂調(diào)控轉(zhuǎn)向斑塊內(nèi)部的免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)，其中，巨噬細(xì)胞胞葬功能（efferocytosis）受損被認(rèn)為是推動(dòng)壞死核心擴(kuò)大和斑塊不穩(wěn)定的重要機(jī)制之一。然而，如何在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)對(duì)病變巨噬細(xì)胞的精準(zhǔn)調(diào)控并恢復(fù)其關(guān)鍵功能，仍是該領(lǐng)域亟待突破的難題。

近日，四川大學(xué)生物治療全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/華西醫(yī)院宋相容研究員、康焰教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合哈佛醫(yī)學(xué)院Chen Wei教授，在Circulation發(fā)表題為IRF5 siRNANanoimmunotherapy: Restoring Macrophage Efferocytosis in Atherosclerosis的研究論文（第一作者：何中山博士）。該研究從“功能重塑”角度出發(fā)，提出了一種靶向斑塊巨噬細(xì)胞的siRNA納米免疫治療策略，通過沉默關(guān)鍵炎癥轉(zhuǎn)錄因子IRF5，實(shí)現(xiàn)對(duì)致病性巨噬細(xì)胞的精準(zhǔn)重編程，從而恢復(fù)胞葬功能并增強(qiáng)斑塊穩(wěn)定性。

研究團(tuán)隊(duì)首先構(gòu)建了一種活性氧（ROS）響應(yīng)型siRNA遞送系統(tǒng)ZnDPA@siIRF5。該系統(tǒng)利用斑塊微環(huán)境中ROS升高的特征，實(shí)現(xiàn)核酸藥物在病灶部位的選擇性釋放。體外實(shí)驗(yàn)表明，該納米平臺(tái)具有良好的血清穩(wěn)定性、高效細(xì)胞攝取能力以及優(yōu)異的內(nèi)涵體逃逸性能，為體內(nèi)基因沉默提供了有力支撐。

在體內(nèi)研究中，研究者通過近紅外成像、流式細(xì)胞術(shù)及組織學(xué)分析，系統(tǒng)評(píng)估了該納米系統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)與生物分布。結(jié)果顯示，ZnDPA@siIRF5具有良好的循環(huán)穩(wěn)定性，并可選擇性富集于損傷血管區(qū)域。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，該系統(tǒng)在斑塊巨噬細(xì)胞中表現(xiàn)出高度特異性攝取，尤其優(yōu)先靶向CD11c?和Trem2hi兩類關(guān)鍵致病亞群。此外，研究還提示該遞送系統(tǒng)可能借助循環(huán)炎性單核細(xì)胞實(shí)現(xiàn)“搭載運(yùn)輸”，從而提高其向病變動(dòng)脈的遞送效率。

在療效驗(yàn)證方面，研究團(tuán)隊(duì)分別在高脂飲食誘導(dǎo)的慢性動(dòng)脈粥樣硬化模型以及血管緊張素II誘導(dǎo)的加速炎癥模型中進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)估。結(jié)果表明，ZnDPA@siIRF5能夠顯著下調(diào)巨噬細(xì)胞中IRF5的表達(dá)，恢復(fù)其受損的胞葬功能，并有效減少斑塊面積和壞死核心，同時(shí)增加膠原含量，從而增強(qiáng)斑塊穩(wěn)定性。在兩種不同模型中均取得一致療效，顯示出良好的穩(wěn)健性和潛在轉(zhuǎn)化價(jià)值。在機(jī)制層面，研究發(fā)現(xiàn)，該治療能夠顯著改善斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞的整體狀態(tài)：一方面減少促炎型巨噬細(xì)胞，另一方面增加與組織修復(fù)和胞葬相關(guān)的保護(hù)性巨噬細(xì)胞。同時(shí)，炎癥相關(guān)信號(hào)被抑制，而有利于細(xì)胞清除和穩(wěn)態(tài)維持的通路被增強(qiáng)，從而整體緩解炎癥反應(yīng)并促進(jìn)斑塊穩(wěn)定。

總體而言，該研究以“修復(fù)巨噬細(xì)胞功能”為切入點(diǎn)，提出了一種區(qū)別于傳統(tǒng)降脂策略的全新治療思路，展示了RNA納米免疫療法在重塑斑塊微環(huán)境和提升斑塊穩(wěn)定性方面的潛力，為動(dòng)脈粥樣硬化的精準(zhǔn)治療提供了重要方向。

原文鏈接：https://doi.org/10.1161/circulationaha.125.075352

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. He Z, Luo Y, Duan Z, et al. IRF5 siRNA Nanoimmunotherapy: Restoring Macrophage Efferocytosis in Atherosclerosis.Circulation. 2025;152(22):1564-1581. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075352

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