十年磨一劍！浙大李曉明/董曉武/張巖團隊合作最新《Cell》

大麻素受體CB1是研發下一代非阿片類鎮痛藥的關鍵靶點，但其全身激動劑帶來的精神活性、運動障礙等嚴重副作用，長期阻礙了其臨床應用。如何將鎮痛效益與不良反應“脫鉤”，是藥物設計的核心挑戰。

2026年4月13日，浙江大學醫學院李曉明教授團隊聯合藥學院董曉武和醫學院張巖團隊合作（廖宇瑩，車金鑫，高云濤、薛建恒、李林潔、吳林林為本文共同第一作者）在Cell在線發表題為“Rational Design of Gi-biased CB1 agonist with reduced side effects”的研究論文，該研究通過高分辨率結構解析與理性藥物設計，成功開發出兩種具有Gi蛋白信號偏向性的CB1激動劑——LZD503和LZD505，在小鼠模型中實現了高效鎮痛與低副作用的分離，為開發安全、精準的鎮痛藥物開辟了新路徑。

靶點之困：傳統CB1激動劑的“雙刃劍”效應

CB1受體在中樞神經系統痛覺通路中高度表達，激活后可同時抑制疼痛信號上傳并促進下行抑制，從而產生強效鎮痛作用。然而，傳統CB1激動劑（如大麻的主要精神活性成分THC）在激活鎮痛通路的同時，會不加選擇地激活所有下游信號通路（包括Gi蛋白和β-arrestin通路），從而導致運動協調障礙、體溫降低、成癮性等一系列不良反應，這如同一把無法分離的“雙刃劍”。

破解之道：利用“偏向性信號”實現精準調控

近年來，G蛋白偶聯受體領域的“偏向性信號”理論為破解這一難題提供了思路。該理論認為，藥物（配體）可通過誘導受體產生不同的活性構象，偏好性地激活某一條下游信號通路（如Gi），而相對弱化其他通路（如β-arrestin）。研究團隊假設，CB1的鎮痛作用主要由Gi通路介導，而許多副作用可能與β-arrestin通路等相關。因此，設計一種“Gi偏向性CB1激動劑”，理論上可在保留鎮痛效果的同時，最大程度減少不良反應。

文章模式圖（圖源自Cell）

結構引導設計：從“看清鎖孔”到“打造鑰匙”

為實現這一目標，研究團隊采用了結構生物學驅動的理性設計策略。他們首先通過冷凍電鏡等技術，解析了CB1受體與不同信號蛋白復合物的高分辨率三維結構，精確定位了決定信號偏向性的關鍵結構域和氨基酸殘基。基于此“藍圖”，他們對已知的激動劑分子骨架進行精密的結構改造，通過調整分子三維空間構型，刻意破壞與β-arrestin通路相關的特定相互作用，同時優化與Gi蛋白通路的結合。這種“量體裁衣”式的設計，旨在鍛造一把能精準打開“鎮痛之門”（Gi通路）、而盡量避免觸動“副作用警報”（β-arrestin通路）的“分子鑰匙”。

核心成果：兩種高效低毒的先導化合物

通過上述設計，團隊成功獲得了LZD503和LZD505兩種候選分子。關鍵的冷凍電鏡結構分析證實，它們與CB1結合后，確實能穩定在一種促進Gi蛋白結合、而非β-arrestin募集的特異性構象，從結構上驗證了其Gi偏向性。動物實驗結果顯示，這兩種化合物在多種疼痛模型中均表現出與經典激動劑相當的強效鎮痛作用。更重要的是，在有效鎮痛劑量下，小鼠的運動功能、體溫等指標未受顯著影響，與β-arrestin激活相關的潛在不良反應得到大幅降低。

科學意義與臨床前景

這項研究具有重要意義。它不僅是基于原子結構理性設計出CB1偏向性激動劑的成功范例，更通過結構生物學證據直接揭示了CB1受體信號偏向性的分子基礎。LZD503和LZD505作為概念驗證分子，其卓越的臨床前數據強有力地證明了通過偏向性激動實現鎮痛與副作用分離的可行性。

這項工作為開發真正安全、非成癮的CB1靶向藥物奠定了堅實的理論與技術框架，有望引領新一代鎮痛藥的研發，為全球范圍內飽受慢性疼痛困擾、又畏懼阿片類藥物風險的患者，帶來了全新的曙光。

參考消息：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00287-4