（人民日?qǐng)?bào)健康客戶(hù)端記者 曹宇?lèi)偅┠芊癜汛舐榈摹八幮А焙汀岸拘浴辈痖_(kāi)，讓大麻真正安全地為醫(yī)療所用，是國(guó)際神經(jīng)科學(xué)界和藥學(xué)界長(zhǎng)期未解的難題。4月13日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院李曉明教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合藥學(xué)院董曉武教授團(tuán)隊(duì)、醫(yī)學(xué)院張巖教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂刊《細(xì)胞》發(fā)文，原創(chuàng)設(shè)計(jì)出既具有顯著鎮(zhèn)痛作用，又能削弱耐藥、成癮等副作用的新型大麻素小分子藥物，為非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥和抗焦慮、抑郁等情感障礙藥物的研發(fā)開(kāi)辟了全新路徑。

浙江大學(xué)李曉明教授（左二）和團(tuán)隊(duì)成員在實(shí)驗(yàn)室。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院供圖

從2015年起，受到屠呦呦從《肘后備急方》中獲得青蒿素研發(fā)靈感的啟發(fā)，李曉明設(shè)想，“如果以大麻的藥用價(jià)值作為切入口，是否可以逆向解析其神經(jīng)作用機(jī)制，并開(kāi)發(fā)新型藥物？”自那以后，團(tuán)隊(duì)圍繞焦慮、抑郁等負(fù)性情緒及其與大麻作用的關(guān)聯(lián)接力研究，逐步理清了“大麻素－大腦－情緒”的信號(hào)傳導(dǎo)路徑。

李曉明介紹，大麻素1型受體（CB1）表達(dá)降低是導(dǎo)致杏仁核活性異常，進(jìn)而引起焦慮、抑郁發(fā)生的重要原因，外源性大麻素通過(guò)激活杏仁核大麻素1型受體可產(chǎn)生抗抑郁等情緒調(diào)控作用，丘腦大麻素1型受體還可調(diào)控疼痛的閾值，是大麻中樞鎮(zhèn)痛的主要靶點(diǎn)。

大麻素1型受體作為研究中的關(guān)鍵點(diǎn)，其下游存在兩條主要信號(hào)通路：其中一條路徑Gi/o信號(hào)主要負(fù)責(zé)鎮(zhèn)痛、抗焦慮等治療效應(yīng)，另一條路徑β-arrestin信號(hào)則與藥物耐受、成癮等副作用密切相關(guān)。基于此，團(tuán)隊(duì)利用人工智能輔助，理性設(shè)計(jì)出能夠“偏向”G蛋白信號(hào)通路、同時(shí)避免觸發(fā)β-arrestin通路的全新大麻素小分子化合物，讓大麻“既能治病，又不害人”。

“在療效方面，藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，理性設(shè)計(jì)的小分子化合物具有優(yōu)異的血腦屏障透過(guò)性，在多種急、慢性疼痛模型中，均展現(xiàn)出顯著的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。在安全性方面，新型藥物連續(xù)給藥7天未見(jiàn)明顯的耐受和成癮性，同時(shí)對(duì)體溫和運(yùn)動(dòng)能力的影響也顯著降低，成功規(guī)避了傳統(tǒng)大麻素類(lèi)藥物的典型中樞副作用。”李曉明表示，目前團(tuán)隊(duì)已將研究推進(jìn)至大動(dòng)物模型，正在進(jìn)一步完善臨床前研究，“希望最終能將研究成果真正應(yīng)用于臨床，解除患者的痛苦。”