Nat Commun |?席瑩課題組揭示增強線粒體自噬促進肺損傷后再生修復

2026年4月14日，上海科技大學生命科學與技術學院席瑩課題組在Nature Communications上發表了文章Mitophagy promotes lung repair and regeneration by restoring epithelial metabolic fitness 。該研究揭示了線粒體自噬在肺損傷修復中的關鍵作用，并提出靶向抑制線粒體去泛素化酶 USP30 可能為急慢性肺泡損傷相關疾病提供全新干預策略。

急慢性肺損傷導致的呼吸系統疾病對人類健康構成重大挑戰，目前可用的治療選擇有限。例如，特發性肺纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）生存率低，目前僅有三種藥物獲得批準，但這些藥物僅能減緩疾病的進展，并伴有顯著的副作用，肺移植是唯一的治愈手段。針對病毒性肺炎的治療通常側重于抗病毒感染，缺乏針對肺組織損傷修復的干預策略。因此，尋找新型干預靶點，已成為損傷相關肺泡疾病研究中的迫切方向。肺泡Ⅱ型上皮細胞（alveolar type II cells, AT2）作為肺泡區域的干細胞，對肺泡穩態維持和肺損傷修復至關重要。既往研究發現，AT2 細胞中的線粒體功能失常與多種肺部疾病密切相關，但線粒體穩態能否影響肺損傷修復過程，仍缺乏系統認識。

該項研究發現增強AT2細胞的線粒體自噬，可恢復受損上皮細胞的線粒體代謝，減少損傷后AT2細胞凋亡并增強其干細胞活性，從而促進肺泡再生修復。研究通過全身或AT2細胞特異性敲除線粒體去泛素化酶 USP30，或藥物靶向抑制USP30，可顯著緩解小鼠肺纖維化和流感病毒性肺炎，提示 USP30 可能成為損傷相關肺泡疾病干預的新靶點。

研究團隊首先分析了公開的人類肺纖維化組織的轉錄組數據，發現纖維化肺組織中氧化磷酸化、線粒體呼吸及線粒體自噬相關的通路顯著下調，其中以上皮細胞中的變化最為明顯。進一步研究發現，在博來霉素誘導的肺纖維化模型中，線粒體自噬負調控因子Usp30 缺失，可以提高肺組織中的線粒體自噬水平，并顯著減輕肺組織纖維化程度，降低膠原沉積和成肌成纖維細胞積累。

機制研究顯示，USP30 缺失能夠顯著改善 AT2 細胞的線粒體功能，提高基礎呼吸水平、最大呼吸能力和 ATP 生成能力，體外培養的 AT2 細胞及損傷肺組織檢測均表明，USP30 缺失可顯著減少損傷誘導的細胞凋亡。 USP30 缺失降低了凋亡關鍵調控分子 VDAC1 的蛋白水平，在人類 IPF 肺組織中，USP30 及其底物 VDAC1 的表達均明顯升高，提示 USP30-VDAC1 軸可能在人肺纖維化進程中發揮作用。

除減輕損傷外，USP30 缺失還顯著增強了 AT2 細胞的干細胞活性。類器官培養和體內實驗結果均顯示，Usp30 缺失可提高 AT2 細胞增殖水平，促進其向 AT1 細胞分化，從而增強肺泡再生。研究進一步發現，USP30 缺失可促進受損線粒體清除，恢復氧化磷酸化，并誘導短暫、適度的線粒體活性氧升高，為 AT2 細胞增殖提供支持。

值得注意的是，這一保護作用并不限于慢性纖維化模型。在 H1N1 流感病毒感染模型中，Usp30 缺失同樣可促進肺功能恢復，減輕組織損傷并增強上皮再生修復。研究團隊進一步證明，AT2 細胞特異性 Usp30 缺失也可以在肺纖維化和流感肺炎模型中再現上述保護效應。與此同時，USP30 小分子抑制劑 MF094 也表現出類似作用，能夠顯著緩解肺纖維化和流感病毒性肺炎，顯示出良好的轉化潛力。

綜上，該研究揭示了線粒體自噬在肺損傷后再生修復過程中的重要作用，提出靶向 USP30是增強線粒體自噬、恢復上皮細胞代謝穩態、從而治療慢性和急性肺泡損傷類疾病的潛在策略，為特發性肺纖維化、病毒性肺炎等疾病的治療提供了新的理論依據。

上海科技大學生命科學與技術學院席瑩課題組博士研究生吳佩為論文第一作者，課題組陳佳薇、劉莉、王萍、宦霞娟等參與了該研究。上海科技大學席瑩教授為論文通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-71728-x

制版人： 十一

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