Nature?|?徐淼/劉建軍/翟巍巍/劉中華團隊合作揭示高危EB病毒與宿主HLA互作塑造華南鼻咽癌高發格局

為什么EB病毒幾乎人人感染，鼻咽癌卻在華南等少數地區高發？這個困擾科學界幾十年的問題，或許不能簡單歸因于“高危EB病毒更危險”或“華南人群具有遺傳易感性”。

2026年4月15日， 中山大學腫瘤防治中心徐淼研究員、新加坡基因組所劉建軍教授、中科院動物所翟巍巍教授、哥倫比亞大學劉中華教授 等合作在 Nature 發表 論文 EBV strain interacts with host HLA to drive nasopharyngeal carcinoma risk 。 該研究圍繞鼻咽癌區域高發這一關鍵科學問題，開展宿主—EB病毒雙基因組互作掃描，發現高危EB病毒與宿主HLA-A基因之間的關鍵互作決定鼻咽癌發病風險，并揭示二者通過影響抗原呈遞和T細胞免疫識別，調控個體對高危病毒免疫控制能力的分子機制。在特定病毒和宿主風險因素組合下，鼻咽癌發病風險可顯著升高約17倍。

鼻咽癌又稱“廣東癌”，是最具地域特征的惡性腫瘤。華南地區 （廣東、廣西、香港） 僅占全球約2%的人口，卻承擔了全球超過40%的新發病例。這一現象長期以來困擾著科學界。

它的核心病因并不神秘。幾乎所有高發區 的 鼻咽癌腫瘤組織 中 ，都能檢測到EB病毒，也就是Epstein–Barr virus，簡稱EBV。問題在于，EBV并不是一種罕見病毒。相反，它在人群中極其普遍，大多數成年人都感染過它，并且終生攜帶。既然大家都感染， 為什么鼻咽癌發病卻 集中在華南？

過去很長時間里，研究者主要沿著兩條 路徑 尋找答案。

一條路是看“人” —— 華南人群 是否 有某種特殊的遺傳背景，使他們更容易發病？另一條路是看“病毒” —— 當地流行的EBV是否并不普通，而是某種具有更強致瘤潛能的高危亞型 ？

這兩 條路徑 都抓住了一部分事實， 但是仍未把問題講完 。

早年的研究已經發現，一些宿主遺傳因素和環境暴露會影響鼻咽癌風險，但大多數只能把風險提高1到3倍，遠不足以解釋華南這樣明顯的聚集性高發【1】。此后，研究團隊進一步鎖定了一種鼻咽癌高危EBV亞型BALF2-CCT【2】。 該 亞型可使鼻咽癌風險增加約7倍，且 其 地理分布與鼻咽癌高發區高度一致：在華南攜帶率 高， 約35-40% ；而 在中國北方低于5%，在歐美 幾乎沒有。

這一發現的意義在于，它第一次從病毒層面解釋了鼻咽癌在華南高發的關鍵一環：這并不只是“人群遺傳”的問題，病毒本身也有差別。

但問題并 未 到此結束。

如果高危病毒 如此 重要，為什么華南有那么多人攜帶它，最終真正 進展為 鼻咽癌的卻仍然只是少數？換句話說，高危病毒顯然不是全部答案。它像是把火種帶到了人群里，但誰真正會被點燃， 可能還取決于另一 個 關鍵 環節 ：宿主免疫系統能否識別并 控制住 它。

也正是在這里，這項發表在Nature的新研究把故事 向前 推進了一大步【3】。研究者發現，鼻咽癌風險最高的情況，并不是“只有高危病毒”，也不是“只有特定HLA易感基因”，而是兩者剛好碰在一起。也就是說，決定風險的不是病毒單獨有多危險，而是這個病毒，落在了怎樣的宿主HLA免疫背景里。

更具體地說，研究把關鍵互作定位到了宿主HLA-A*11:01等位基因與EBV的一個變異位點85841A>G。

HLA分子可以理解為免疫系統的“展示臺”。病毒蛋白被 切割成 小片段后，需要 由 HLA分子 呈遞 給T細胞，T細胞才能識別“哪 些 細胞被感染了”，并進一步 清除 感染細胞。這個過程如果順暢，免疫系統就更可能控制病毒；如果不順暢，病毒 則 可能獲得更多持續活動和再激活的機會。

研究發現，EBV的這一高危變異會改變EBNA3B蛋白上的一個關鍵抗原表位，并進一步影響該病毒肽能否被HLA-A*11:01有效呈遞。對宿主而言，這幾乎就是能否有效識別并控制高危EBV的一道分水嶺。對于HLA-A*11:01攜帶者而言，這個高危病毒肽能夠被有效呈遞，相應的T細胞也就更容易識別并控制高危EBV；相比之下，在缺乏HLA-A*11:01的宿主中，這個關鍵病毒肽難以被有效呈遞，免疫系統就更容易忽略被感染的細胞。

打個直觀的比方 ：有些人的免疫系統手 中握有 一把更合適的“鑰匙”，可以把高危病毒暴露出來；但另一些人沒有這把鑰匙，高危病毒就更容易在體內逃過免疫識別。結果就是，同樣感染高危EBV，攜帶HLA-A*11:01的宿主更可能把它控制住；而缺乏這一保護性等位基因的宿主對高危病毒控制能力更弱，因此走向更高鼻咽癌風險。

這種“病毒—宿主” 易感因素互作產生了顯著的放大效應 。研究顯示，在感染高危EBV且缺乏保護性HLA-A*11:01的人群中，鼻咽癌風險相較基線可升高約17倍。 這類雙重 風險 因素攜帶者在華南地區并非少數，約占當地人群的17% ， 因此在華南人群中構成了 巨大 的疾病負擔。

這也是這項工作的關鍵意義所在。它不是簡單地又找到了一個風險因素，而是把一個 長期謎題 說清楚了：為什么同樣是EBV感染，人與人之間結局會如此不同？宿主遺傳因素和高危病毒如何協同決定鼻咽癌風險？

答案并不只是“病毒強”或者“宿主攜帶哪個易感基因”。真正關鍵的是，兩者是否形成了一個在相互作用下顯著放大發病風險的危險組合。

這也讓鼻咽癌高發的區域性特征，看起來不再那么神秘。研究進一步追溯發現，這種高危EBV并 非 最近才出現的， 而是在 約4000年前由中國南北方EBV譜系在華南發生重組形成【4】，并且表現出很強的適應性優勢，隨后在華南擴散開來。更重要的是，高危病毒在華南富集，而與之互作的HLA-A背景也在華南富集。于是，高危EBV和宿主HLA背景之間的互作，成為塑造華南人群鼻咽癌風險格局的關鍵因素。

這項發現還有一個重要的意義：它把鼻咽癌預防往前推了一步。

如果我們已經知道，哪種病毒更危險，哪類宿主更容易在感染后走向癌變，那么問題就不再只是“怎么治”，而開始變成“能不能提前識別誰更危險”。這意味著，高危人群分層和定期監測將更有針對性，從而為早診早治提供更清楚的依據；同時，圍繞高危病毒亞型和易感人群的預防性疫苗策略，也第一次有了更明確的靶點和方向。國內的多個研究團隊致力于開發EBV疫苗和基于EBV的鼻咽癌早診方案，希望能使鼻咽癌成為繼HPV相關宮頸癌和HBV相關肝癌之后下一個可預防的感染相關腫瘤【5-6】。

當然，遺傳和病毒都不是命運判決書。即使攜帶高危病毒，絕大多數人也不會得鼻咽癌；即使處于易感背景，也不意味著一定發病。科學能做的，是把“高風險”一點點拆開，看清究竟是誰、為什么、在什么條件下，真的更危險，以及哪種生物學過程對風險控制最重要。

它揭示了鼻咽癌并不能簡單歸因于某一個單獨的“元兇”。在疾病發生中，病原體與宿主并不是各自獨立地起作用，而是在長期 相互作用 中，共同塑造個體對高危EBV的免疫控制能力，并最終決定不同個體的發病結局。這也讓我們更接近那個困擾已久的問題的答案：

鼻咽癌為什么在華南高發？什么樣的宿主對高危EBV致癌更加易感？

——答案就藏在病毒與宿主長期相互作用之中。

中山大學腫瘤防治中心徐淼研究員、新加坡基因組所劉建軍教授、中科院動物所翟巍巍教授、哥倫比亞大學劉中華教授為該論文的共同通訊作者。中山大學腫瘤防治中心陳燕洪博士、梁婧彤博士為該論文的共同第一作者。該研究獲得福建醫科大學葉為民教授、中國醫學科學院李貴登教授、上海科技大學李哲教授、西湖大學楊劍教授、中山大學腫瘤防治中心 曾木圣、 高嵩和曹雨露 等 教授 的 寶貴指導。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10416-8

制版人： 十一

參考文獻

1. B ei, J. X. et al. A genome-wide association study of nasopharyngeal carcinoma identifies three new susceptibility loci.Nat Genet42 , 599-603, doi:10.1038/ng.601 (2010).

2. Xu, M. et al. Genome sequencing analysis identifies Epstein-Barr virus subtypes associated with high risk of nasopharyngeal carcinoma.Nat Genet51 , 1131-1136, doi:10.1038/s41588-019-0436-5 (2019).

3. Chen, Y. et al. EBV strain interacts with host HLA to drive nasopharyngeal carcinoma risk.Nature, doi:10.1038/s41586-026-10416-8 (2026).

4. Zhang, X. et al. Out-of-Africa migration and clonal expansion of a recombinant Epstein-Barr virus drives frequent nasopharyngeal carcinoma in southern China.Natl Sci Rev12 , nwae438, doi:10.1093/nsr/nwae438 (2024).

5. Sun, C. et al. A broadly protective antibody targeting gammaherpesvirus gB.Nature, doi:10.1038/s41586-026-10192-5 (2026).

6. Li, T. et al. Anti-Epstein-Barr Virus BNLF2b for Mass Screening for Nasopharyngeal Cancer.N Engl J Med389 , 808-819, doi:10.1056/NEJMoa2301496 (2023).

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