撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

澤爾韋格譜系障礙（Zellweger spectrum disorder，ZSD）是一種罕見的、嚴重的、常染色體隱性遺傳疾病，屬于過氧化物酶體病。該疾病由編碼過氧化物酶體穩(wěn)態(tài)所需的過氧化物酶的 13 個 PEX 基因中的任何一個的雙等位基因功能缺失突變所引起，過氧化物酶體作為細胞內部的“垃圾處理廠”和“化工廠”，對于細胞代謝和信號轉導至關重要，在肝臟、神經系統(tǒng)和感覺系統(tǒng)的發(fā)育和功能中發(fā)揮著關鍵作用。

在所有的 ZSD 患者中，約有 30% 攜帶了 PEX1-p.G843D（c.2528G>A）等位基因，是 ZSD 中最常見的致病突變，患者表現(xiàn)出慢性肝病，可逐步發(fā)展為肝硬化、肝細胞癌以及神經健康狀況惡化（包括發(fā)育遲緩、智力障礙、進行性視力和聽力喪失等）。

2026 年 4 月 14 日，劉如謙教授團隊在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上發(fā)表了題為：In vivo base editing rescues liver pathophysiology and peroxisome dysfunction in a mouse model of Zellweger spectrum disorder 的研究論文。

該研究表明，通過腺相關病毒（AAV）或脂質納米顆粒（LNP）遞送的體內堿基編輯療法，均可成功修復澤爾韋格譜系障礙（ZSD）小鼠模型中的肝臟病理生理學和過氧化物酶體功能障礙。這些結果表明，在不同年齡段實施肝臟堿基編輯可能使澤爾韋格譜系障礙（ZSD）患者獲益，并為開發(fā)針對多種過氧化物酶體疾病的根本原因的精準基因療法奠定了基礎。

在這項最新研究中，研究團隊報告了一種腺嘌呤堿基編輯（Adenine Base Editing）策略的開發(fā)與應用，該策略成功矯正了已建立的純合 Pex1-p.G844D 澤爾韋格譜系障礙（ZSD）小鼠模型，該小鼠模型展現(xiàn)出與人類患者相似的肝臟病理特征和代謝功能障礙。

通過向新生及 4 周齡小鼠模型靜脈注腺相關病毒 9 型（AAV9）遞送的腺嘌呤堿基編輯器 ABE8e-V106W，在肝臟整體實現(xiàn)了高達 60% 的致病等位基因矯正。

結果顯示，堿基編輯通過恢復過氧化物酶體功能，有效消除了極長鏈脂肪酸、支鏈脂肪酸以及有毒 C27 膽汁酸中間體的大量累積。在血液、肝臟及腦組織中，具有蓄積毒性的支鏈脂肪酸植烷酸的升高水平得以恢復正常。此外，對純合 Pex1-p.G844D 小鼠模型的治療，使肝臟轉錄組和組織病理學呈現(xiàn)漸進性、劑量依賴性的正常化，并伴隨體重的增加。

研究團隊進一步探索了非病毒載體的遞送效果，使用脂質納米顆粒（LNP）向 4 周齡小鼠模型遞送 ABE8e-V106W 的 mRNA，同樣在 27% 的肝臟細胞中實現(xiàn)了 Pex1-p.G844D 等位基因的矯正。

此外，在人類患者來源的成纖維細胞中，堿基編輯成功矯正了超過 80% 的 PEX1-p.G843D 等位基因，并恢復了過氧化物酶體穩(wěn)態(tài)。

在安全性方面，全基因組水平的實驗與計算脫靶分析顯示，在小鼠和人類基因組中僅發(fā)現(xiàn)極微量的脫靶堿基編輯。

總的來說，這些結果表明，在不同年齡段實施肝臟堿基編輯可能使澤爾韋格譜系障礙（ZSD）患者獲益，并為開發(fā)針對多種過氧化物酶體疾病的根本原因的精準基因療法奠定了基礎。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41551-026-01651-5