PNAS | 南京醫科大學劉妍/韓曉/程清團隊揭示自閉癥潛在新機制

在大腦皮層發育過程中，一類名為“放射狀膠質細胞”（Radial Glial cells，RG）的特殊細胞扮演著雙重關鍵角色：它們既是產生神經元和膠質細胞的神經祖細胞，又像建筑工人搭建的腳手架一樣，為新生神經元向正確位置遷移提供物理軌道。這一精細結構的穩定對皮層正常分層和功能建立至關重要，一旦“腳手架”出現紊亂，就可能導致神經元遷移異常，進而與自閉癥譜系障礙（ASD）、癲癇等神經發育疾病密切相關。脂肪酸結合蛋白7（FABP7）長期以來被視為RG細胞的分子標志物，但其在人類皮層發育中究竟發揮怎樣的調控功能，此前并不清楚。

2026年4月15日，南京醫科大學藥學院、干細胞與神經再生研究所劉妍、韓曉、東南大學趙春杰以及南京醫科大學程清團隊合作完成的論文《FABP7 controls radial glial scaffold stability during human cortical development》發表于《美國國家科學院院刊》（PNAS）。

研究團隊綜合運用人胚胎腦片培養、胚胎小鼠宮內電轉、CRISPR干擾介導的人腦類器官以及皮質-紋狀體組裝體等多種模型，首次證明FABP7缺失會導致RG纖維顯著縮短、頂端錨定減少、纖維走向紊亂，并直接破壞神經元遷移。在胚胎小鼠皮層中，Fabp7敲降使放射狀纖維無法正常錨定于腦室表面和軟腦膜表面，導致新生神經元滯留在錯誤位置，甚至異位進入紋狀體。在人類大腦類器官中，FABP7敲降同樣使VZ樣區的NESTIN陽性纖維長度縮短近一半，附著于腔面的纖維比例大幅下降，同時TBR1陽性深層神經元無法正常遷出，大量堆積在室周區域。通過皮質-紋狀體組裝體共培養，團隊更直觀地觀察到：對照組皮質神經元能夠規整地向紋狀體投射，而FABP7缺陷組的皮質神經元則散亂侵入紋狀體深部，呈現出類似神經發育疾病中的異位投射特征。

單細胞轉錄組測序進一步揭示，FABP7缺失在RG細胞中顯著抑制了甲羥戊酸（MVA）通路關鍵酶HMGCS1和HMGCR的表達，并導致下游小GTP酶CDC42與中間絲蛋白VIM的共定位減弱、CDC42顆粒變小且彌散分布。用他汀類藥物洛伐他汀抑制MVA通路可模擬FABP7缺陷的表型，而外源補充甲羥戊酸則能部分恢復RG纖維長度和頂端錨定。這一FABP7-MVA-CDC42信號軸的確立，將代謝信號與細胞骨架調控直接聯系起來。值得注意的是，FABP7敲降引發的轉錄組變化與SFARI數據庫中高置信度自閉癥風險基因顯著重疊，且在特發性自閉癥患者來源的類器官中同樣觀察到RG支架斷裂、Ki67陽性細胞異位和TBR1神經元錯位的相似表型。該研究不僅將FABP7從單純的RG標志物重新定義為皮層發育的功能守護者，也為理解自閉癥等疾病的早期發育起源提供了新的分子靶點和類器官模型依據。

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