近日，西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院胡小玉團隊與清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張敬仁團隊合作，在Cell Reports雜志上在線發(fā)表了題為Slc2a6 in Kupffer cells shapes host recognition ofStreptococcus pneumoniae的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)代謝轉(zhuǎn)運蛋白Slc2a6是調(diào)節(jié)機體抵御高毒力肺炎鏈球菌（Spn）感染的關(guān)鍵因子，揭示了Slc2a6通過調(diào)控血清中自然抗體的水平，進而調(diào)控肝臟Kupffer巨噬細胞對病原體早期識別與清除的新機制。

肺炎鏈球菌是全球范圍內(nèi)引起肺炎、菌血癥和腦膜炎的主要病原體，據(jù)統(tǒng)計在2021年，它是全球超過23%的下呼吸道感染導(dǎo)致死亡的原因。在血液感染中，肝臟駐留巨噬細胞（Kupffer Cells, KCs）充當(dāng)著關(guān)鍵的守衛(wèi)角色，負責(zé)捕捉并清除循環(huán)系統(tǒng)中的細菌。此前，張敬仁團隊發(fā)文揭示KCs識別并清除低毒力Spn菌株的機制 (An et al, J. Exp. Med., 2022)，然而，高毒力Spn菌株（如D39株）往往能夠巧妙地逃避KCs的捕捉。盡管已知莢膜多糖是細菌逃逸的關(guān)鍵，但究竟是哪些宿主因子在調(diào)節(jié)這一相互作用，尤其是否有一些代謝相關(guān)因子參與了這一免疫防御過程，至今尚未明確。

研究團隊從一項涵蓋超過20萬人群的GWAS數(shù)據(jù)中獲得線索，發(fā)現(xiàn)溶質(zhì)載體家族成員SLC2A6的一個單核苷酸多態(tài)性（SNP）與肺炎易感性具有提示性關(guān)聯(lián)。為了探究其生物學(xué)功能，研究人員構(gòu)建了髓系細胞及KCs特異性敲除Slc2a6的小鼠模型。通過活體顯微鏡技術(shù)，研究者實時觀察到了動態(tài)的細菌捕捉過程：在感染早期，缺失Slc2a6的小鼠肝臟KCs捕獲細菌的能力顯著增強，且這種保護作用具有莢膜特異性。

研究團隊深入挖掘了Slc2a6如何調(diào)控KCs的功能，發(fā)現(xiàn)了一個意想不到的機制：Slc2a6在KCs中的表達降低了血清中抗磷酸膽堿自然抗體的水平。當(dāng)Slc2a6缺失時，循環(huán)系統(tǒng)中的抗磷酸膽堿自然抗體水平上升，這些抗體能與Spn D39菌株的莢膜產(chǎn)生交叉反應(yīng)，通過經(jīng)典途徑激活補體系統(tǒng)，被抗體和補體“標(biāo)記”后的細菌，更容易被KCs識別并精準(zhǔn)捕獲，從而在感染初期就被有效遏制。

Slc2a6調(diào)控肝臟巨噬細胞對病原體早期識別與清除的機制

該研究從GWAS數(shù)據(jù)線索出發(fā)，解析了Slc2a6在固有免疫細胞中的功能。這一發(fā)現(xiàn)揭示了Slc2a6-自然抗體-補體系統(tǒng)調(diào)控軸，證明了代謝轉(zhuǎn)運蛋白在調(diào)控宿主天然免疫識別中的重要功能，也為理解代謝蛋白如何參與復(fù)雜宿主-病原體相互作用提供了新視點,有望為臨床上高致病性肺炎鏈球菌感染的預(yù)防和治療提供新的潛在靶點。

西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院胡小玉教授和清華大學(xué)張敬仁教授為本文共同通訊作者。清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院已畢業(yè)的丁夢滔博士為本文第一作者。本研究得到了清華大學(xué)藥學(xué)院陳立功教授和北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部安浩然副研究員的重要支持和幫助，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生劉葉陽對實驗做出了重要貢獻。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00247-0

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