慢性腎臟病（ CKD ）已成為全球性的公共健康危機(jī)，患病率超過(guò) 10% ，死亡率高居第四（ Nature. 2021,589:281-286 ）。腎纖維化是 CKD 進(jìn)展至終末期的共同病理結(jié)局，其本質(zhì)不僅是成纖維細(xì)胞的異常激活和細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度堆積，更伴隨著腎微血管的進(jìn)行性稀疏與功能喪失（ Nat Rev Nephrol. 2022,18:545-557 ）。然而，全球范圍內(nèi)尚無(wú)任何能夠逆轉(zhuǎn)腎纖維化的獲批藥物。如何在纖維化形成的 “ 惡劣 ” 微環(huán)境中，既精準(zhǔn)清除致病的成纖維細(xì)胞，又重建功能性的血管網(wǎng)絡(luò)，是腎臟再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域長(zhǎng)期懸而未決的核心難題。

基于此科學(xué)背景， 近日， 陸軍軍醫(yī)大學(xué)曾文教授 團(tuán)隊(duì)聯(lián)合解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 、 第八醫(yī)學(xué)中心等單位， 在 國(guó)際 期刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為 CAR-M2 immunotherapy resolves renal fibrosis via revascularization and apoptosis of profibrotic Cxcr2 + endothelial cells 的研究論文。該研究從臨床CKD患者樣本出發(fā)，通過(guò)對(duì)臨床CKD公共數(shù)據(jù)庫(kù)及臨床CKD樣本分析，發(fā)現(xiàn)腎纖維化特異性活化成纖維細(xì)胞和微血管網(wǎng)絡(luò)稀疏表型，創(chuàng)新性地基于表型構(gòu)建了靶向FAP?成纖維細(xì)胞的嵌合抗原受體M2巨噬細(xì)胞（ CAR-M2 ），并結(jié)合可注射HAMA-CS水凝膠進(jìn)行腎被膜下微創(chuàng)遞送，成功逆轉(zhuǎn)了腎纖維化并促進(jìn)了腎臟血管網(wǎng)絡(luò)重建。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序鑒定出一群致纖維化的 Cxcr2? 內(nèi)皮細(xì)胞亞群，并揭示 CAR-M2 通過(guò)分泌 MMP2 激活 RXRA 信號(hào)，特異性誘導(dǎo)該亞群線(xiàn)粒體自噬依賴(lài)性凋亡，同時(shí)促進(jìn)健康內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了 “ 去壞留好 ” 的血管生態(tài)重建，為腎纖維化乃至其他器官纖維化的免疫細(xì)胞治療提供了全新的理論框架和技術(shù)范式。

圖 1 . CAR-M2 靶向 FAP + 成纖維細(xì)胞并調(diào)控 Cxcr2 + 內(nèi)皮細(xì)胞逆轉(zhuǎn)腎纖維化的整體研究思路（摘自 Cell Reports Medicine ）

從臨床出發(fā)： CKD 患者腎組織存在 FAP 高表達(dá)與微血管稀疏 ，并首次鑒定促纖維化 Cxcr2 + 內(nèi)皮細(xì)胞亞群

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)分析臨床 CKD 患者腎活檢樣本及公共單細(xì)胞數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞活化蛋白 FAP 在纖維化腎組織 成纖維細(xì)胞 中顯著高表達(dá)，而在正常腎及心、肝、脾、肺等主要器官中幾乎不表達(dá)，證實(shí) FAP 是理想的抗纖維化治療靶點(diǎn)。同時(shí)， CD31 染色和 micro-CT 血管造影顯示，纖維化腎臟存在顯著的微血管稀疏， UUO 小鼠腎皮質(zhì)毛細(xì)血管密度較正常下降超過(guò) 40% ，這種血管減少導(dǎo)致組織缺氧和修復(fù)能力喪失，使纖維化進(jìn)入不可逆階段。因此，理想的抗纖維化治療不僅要清除致病細(xì)胞，還必須重建血管網(wǎng)絡(luò)。

進(jìn)一步，為解析抗纖維化治療的細(xì)胞基礎(chǔ)，研究團(tuán)隊(duì)對(duì) Sham 、 UUO 兩組小鼠腎臟進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)纖維化腎臟中存在一個(gè)高表達(dá) Cxcr2 的內(nèi)皮細(xì)胞亞群，該亞群在正常腎臟中幾乎不存在，富集了促纖維化、細(xì)胞外基質(zhì)重塑等基因通路。通過(guò)構(gòu)建 Cdh5-CreERT2 ； Cxcr2-DreERT2 ； Rosa-LSL-RSR- tdTomato -DTR 細(xì)胞消融基因小鼠，團(tuán)隊(duì)證實(shí)特異性清除 Cxcr2? 內(nèi)皮細(xì)胞可減輕腎纖維化約 50% 并改善腎功能，首次直接證明了該亞群是驅(qū)動(dòng)腎纖維化的關(guān)鍵細(xì)胞。

工程化細(xì)胞構(gòu)建：設(shè)計(jì)兼具靶向吞噬與血管重建能力的 CAR-M2

受腫瘤免疫治療啟發(fā)，團(tuán)隊(duì)將嵌合抗原受體技術(shù)引入腎纖維化治療，并針對(duì)纖維化生態(tài)位 抗纖維化 與促血管生成的協(xié)同需求，設(shè)計(jì)了雙功能 CAR-M2 載體：包含抗 FAP 單鏈可變區(qū)（ scFv ）、 CD8 鉸鏈及跨膜區(qū)、 CD137 共刺激域、 CD3ζ 吞噬信號(hào)域及 IL-4 分泌序列。該設(shè)計(jì)具有三重優(yōu)勢(shì)：抗 FAP scFv 精準(zhǔn)靶向并吞噬 纖維化特異活化 FAP? 成纖維細(xì)胞； CD3ζ 增強(qiáng)吞噬效率； IL-4 維持 M2 表型，直接參與腎微血管重建。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)， CAR-M2 顯著上調(diào) M2 標(biāo)志物（ CD163 、 Arg-1 、 IL-10 ），其培養(yǎng)上清可促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞管形成，且對(duì) FAP? 人腎成纖維細(xì)胞的吞噬效率較對(duì)照組提升 2 倍以上，為體內(nèi)應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

機(jī)制解析： CAR-M2 分泌 MMP2 ，通過(guò) RXRA 誘導(dǎo)線(xiàn)粒體自噬依賴(lài)性凋亡

進(jìn)一步機(jī)制研究表明， CAR-M2 在與 FAP + 成纖維細(xì)胞相互作用后大量分泌 MMP2 ， MMP2 激活 Cxcr2 + 內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的維甲酸 X 受體 α （ RXRA ），進(jìn)而啟動(dòng)線(xiàn)粒體自噬通路（ PINK1 上調(diào)），最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡（ active caspase-3 增加）。 使用 MMP2 抑制劑或 RXRA 拮抗劑可阻斷這一效應(yīng)，而 RXRA 激動(dòng)劑則模擬 CAR-M2 的作用。人類(lèi) CKD 單細(xì)胞數(shù)據(jù)也顯示， CXCR2 + 內(nèi)皮細(xì)胞中 RXRA 活性顯著降低。這些數(shù)據(jù)完整構(gòu)建了“ CAR-M2 → MMP2 → RXRA → 線(xiàn)粒體自噬 → Cxcr2 + 內(nèi)皮細(xì)胞凋亡”的信號(hào)通路，揭示了 CAR-M2 療法“去壞留好”的深層分子機(jī)制。

體內(nèi)療效驗(yàn)證： HAMA-CS 水凝膠腎被膜下遞送實(shí)現(xiàn)抗纖維化與血管重建

為解決 CAR-M2 的體內(nèi)遞送難題，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了基于 HAMA 和 CS 的可注射水凝膠，通過(guò)腎被膜下微創(chuàng)注射實(shí)現(xiàn)細(xì)胞局部緩釋?zhuān)苊忪o脈注射導(dǎo)致的肺肝滯留和腎實(shí)質(zhì)注射的損傷風(fēng)險(xiǎn)。體內(nèi)熒光成像顯示，負(fù)載 CAR-M2 的水凝膠在腎被膜下可持續(xù)存在至少 21 天。在 UUO 模型中，腎被膜下注射 CAR-M2 水凝膠組的抗纖維化效果顯著優(yōu)于尾靜脈注射、腎被膜下細(xì)胞溶液注射等對(duì)照組：膠原沉積面積減少約 70% （ p < 0.001 ），腎皮質(zhì)毛細(xì)血管密度增加近 2 倍，接近正常水平，同時(shí)血肌酐、尿素氮等腎功能指標(biāo)顯著改善。該系列實(shí)驗(yàn)首次證明， CAR-M2 水凝膠遞送系統(tǒng)能夠在逆轉(zhuǎn)纖維化的同時(shí)實(shí)現(xiàn)功能性血管重建。。

轉(zhuǎn)化前景：從腎纖維化到泛器官纖維化免疫治療的新范式

該研究鑒定了促纖維化的 Cxcr2 + 內(nèi)皮細(xì)胞亞群，并闡明了 CAR-M2 通過(guò) MMP2-RXRA- 線(xiàn)粒體自噬軸特異性清除該亞群、同時(shí)利用 M2 表型促進(jìn)血管重建的“去壞留好”機(jī)制。該策略具有普適性，可推廣至肝、肺、心肌及皮膚等多種器官纖維化治療。研究團(tuán)隊(duì)還成功利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（ iPSC ）分化獲得 CAR-M2 ，結(jié)合微創(chuàng)的 HAMA-CS 水凝膠腎被膜下遞送技術(shù)，為未來(lái)開(kāi)發(fā)質(zhì)量均一、可批量生產(chǎn)的“現(xiàn)貨型”（ off-the-shelf ）通用細(xì)胞治療產(chǎn)品奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，有望突破原代巨噬細(xì)胞來(lái)源受限的臨床轉(zhuǎn)化瓶頸。

曾文教授、朱楚洪教授、劉兵教授、陳文教授為論文共同通訊作者，趙文艷、周鑫、趙星力、田浩、蘇洋博士為論文共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102698

制版人：十一

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