Nat Neurosci | 唐亞梅/林偉杰/葉小菁團隊揭示星形膠質細胞調控AD類淋巴功能的新機制

阿爾茨海默病（AD）是一種進行性神經退行性疾病，目前仍缺乏有效阻止或逆轉疾病進展的治療手段。近年來，類淋巴系統及其下游腦膜淋巴引流通路被認為是腦內代謝廢物清除的關鍵途徑。其中，星形膠質細胞終足及水通道蛋白AQP4的極性定位對腦脊液—間質液交換及清除效率至關重要。盡管AD患者及動物模型中均已觀察到腦清除功能障礙，但其上游的細胞與分子機制仍有待進一步闡明，這也是領域內關注的核心問題之一。

2026年4月15日，中山大學孫逸仙紀念醫院唐亞梅教授、林偉杰教授與中山醫學院葉小菁教授合作，在Nature Neuroscience在線發表題為“Amyloid-β-driven glymphatic dysfunction in Alzheimer’s disease model mice is driven by Ca2+-mediated increases in astrocytic cholesterol”的研究成果。該研究在AD模型小鼠中發現，疾病早期Aβ寡聚體可誘導內側前額葉皮層星形膠質細胞Ca2+活動異常升高，進而促進膽固醇合成上調，并通過脂筏介導的AQP4內吞及溶酶體再定位/降解相關過程，破壞其極性分布，導致類淋巴功能受損，加速認知衰退。而靶向干預該通路，則可改善模型小鼠的類淋巴功能、腦膜淋巴管引流及認知表現。

星形膠質細胞Ca2+活動異常增強：AD早期認知損傷的重要驅動因素

星形膠質細胞是腦內最豐富的膠質細胞類型，其功能異常被認為是AD早期病理變化的重要組成部分。然而，星形膠質細胞究竟發生了何種穩態改變，以及這種變化是否參與認知損害的發生？為回答這一關鍵問題，研究團隊利用微型化雙光子顯微鏡，對早期5xFAD小鼠內側前額葉皮層中星形膠質細胞的Ca2+活動進行了實時動態監測。結果發現，與健康對照小鼠相比，5xFAD小鼠星形膠質細胞的自發性Ca2+活動頻率顯著升高。此外，Aβ寡聚體直接作用于小鼠或人腦組織切片時，也可誘發類似的Ca2+活動異常增強。

隨后，研究人員采用特異性抑制肽iβARK阻斷星形膠質細胞中Gq GPCR介導的Ca2+信號。結果顯示，在5xFAD小鼠星形膠質細胞中表達iβARK后，不僅Aβ誘導的Ca2+活動異常被有效逆轉，小鼠在多項認知行為測試中的表現也顯著改善。上述結果表明，星形膠質細胞Ca2+活動異常增強是AD早期的重要病理變化，并支持其在相關認知損傷中具有因果作用。

受損的排污系統：AD腦清除通路為何受到影響？

類淋巴系統的有效運作依賴于星形膠質細胞終足上AQP4的極性分布與血管搏動所提供的動力，其中前者與腦脊液進入腦實質及液體交換效率密切相關，后者則為腦脊液沿血管周圍間隙流動提供驅動力。那么，AD早期星形膠質細胞Ca2+活動異常增強，是否會進一步影響類淋巴功能？

通過小腦延髓池內注射示蹤劑結合磁共振成像技術，研究者發現，無論在4–5月齡還是11–12月齡5xFAD小鼠中，腦脊液示蹤劑向內側前額葉皮層的流入均顯著減少，提示類淋巴功能受損。而在星形膠質細胞中特異性表達iβARK后，此一異常得到明顯改善。進一步分析顯示，抑制星形膠質細胞Ca2+活動后，可有效恢復5×FAD小鼠AQP4極性受損、血管周圍間隙變窄、動脈搏動性下降等病理變化，同時Aβ斑塊負擔顯著減輕。相反，若通過化學遺傳學手段持續激活星形膠質細胞的Ca2+信號，則會進一步損害類淋巴功能，加劇Aβ沉積與認知障礙。這些結果共同表明，星形膠質細胞Ca2+活動異常增強，是導致AD早期類淋巴系統功能障礙的重要驅動因素之一。

分子橋梁與機制解析：膽固醇如何連接Ca2+活動與AQP4

為尋找Ca2+活動與AQP4之間的分子聯系，研究人員對表達iβARK的5xFAD小鼠腦組織進行了單細胞測序等多組學分析。結果顯示，膽固醇合成相關通路顯著富集。與對照相比，5xFAD小鼠腦中膽固醇合成相關基因表達上調，而抑制星形膠質細胞Ca2+活動后，這些基因的表達水平顯著降低。相關結果在獨立數據集、動物實驗以及AD患者尸檢腦組織中均得到了驗證，提示膽固醇代謝異常可能是連接星形膠質細胞Ca2+失衡與AQP4極性受損、類淋巴功能障礙的重要分子環節。

進一步研究顯示，在5xFAD小鼠或Aβ寡聚體刺激條件下，膽固醇積累可促進AQP4通過脂筏介導的內吞方式轉運至細胞內部，并增加其向溶酶體的再定位。而使用膽固醇清除劑甲基-β-環糊精，或通過阿托伐他汀抑制膽固醇合成后，則可改善AQP4極性，上述結果支持膽固醇升高參與驅動AQP4異常定位。

轉化啟示：膽固醇合成通路可能成為改善腦清除功能的新干預靶點

既然膽固醇是連接Ca2+活動與AQP4的重要環節，那么降低其水平能否改善類淋巴功能？研究者采用了兩種策略：一是給予5xFAD小鼠口服臨床常用降脂藥阿托伐他汀，二是利用RNA干擾技術在星形膠質細胞中特異性敲低膽固醇合成通路關鍵酶角鯊烯環氧化酶（Sqle）。結果顯示，無論是藥物干預降脂還是基因靶向抑制，小鼠腦內膽固醇水平均顯著下降，并伴隨AQP4極性恢復，類淋巴引流功能增強，同時改善認知行為表現。這些結果進一步支持了膽固醇代謝在該機制鏈中的作用，并提示相關通路具有潛在干預價值，以及他汀類藥物老藥新用的潛力。

這項研究的重要意義在于，它將星形膠質細胞Ca2+異常、膽固醇代謝重塑、AQP4極性紊亂與類淋巴/腦膜淋巴清除功能障礙系統性地聯系起來，為理解AD早期病理進展提供了新的機制框架。研究結果同時提示，圍繞膠質細胞膽固醇合成與腦清除功能的干預策略，值得在疾病早期進一步探索。需要指出的是，目前證據主要來自疾病模型小鼠，相關機制在患者中的適用范圍、干預時機及臨床可轉化性仍有待進一步驗證。未來，開發更具特異性的中樞膽固醇代謝干預策略，或結合無創影像手段評估AD患者腦清除功能狀態，均是值得推進的方向。

文章總結示意圖

本研究的通訊作者為中山大學孫逸仙紀念醫院唐亞梅教授、林偉杰教授和中山醫學院葉小菁教授；中山大學孫逸仙紀念醫院博士后研究人員張展、博士研究生李紹健、助理研究員徐亮、主任醫師肖頌華和主任醫師李藝為本研究的共同第一作者。

原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41593-026-02261-9

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