*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

肥胖與高尿酸血癥的「共病」現(xiàn)象，正在成為內(nèi)分泌科醫(yī)生日常診療中的常態(tài)。

?據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)超重患者中高尿酸血癥的患病率達(dá)21.1%，肥胖患者中為12.8%（正常體重人群僅為6.3%）[1]。

?與此同時(shí)，我國(guó)成人高尿酸血癥總體患病率已達(dá)14%，約44%可歸因于超重/肥胖[2]。

此外，肥胖與高尿酸血癥還可通過(guò)胰島素抵抗、脂肪組織炎癥等多重機(jī)制，增加心血管疾病、慢性腎臟病及代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)[3]。

近年來(lái)，胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）的面世已為肥胖患者的長(zhǎng)期體重管理打開(kāi)了新局面 [1] 。然而，傳統(tǒng)GLP-1RA對(duì)尿酸代謝的改善作用有限，且受限于惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)，影響患者長(zhǎng)期依從性 [1,4,5] 。

新一代偏向型GLP-1RA埃諾格魯肽的國(guó)人Ⅲ期臨床試驗(yàn)（SLIMMER研究）顯示，埃諾格魯肽不僅具有良好的減重效果，還可降低患者的血尿酸水平，為肥胖患者的體重綜合管理帶來(lái)了新的臨床思路[6,7]

肥胖與高尿酸血癥
共病惡性循環(huán)如何形成？指南建議如何治療？

超重/肥胖與高尿酸血癥患病率呈正相關(guān)，已獲得大量數(shù)據(jù)驗(yàn)證，相反，體重減輕可有效降低尿酸水平，其背后存在復(fù)雜的病理生理機(jī)制[2,3]。

1.共病惡性循環(huán)如何形成？

注：PYY：肽YY；FFA：游離脂肪酸；GFR：腎小球?yàn)V過(guò)率；GLUT9：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9；URAT1：尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1；ABCG2：ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體G2亞家族成員2；NAFLD：非酒精性脂肪性肝病。

圖1 高尿酸血癥的病理生理學(xué)[3]

胰島素抵抗：肥胖誘發(fā)胰島素抵抗，減少尿酸排泄、升高血尿酸，而高尿酸又會(huì)加重胰島素抵抗與肥胖，形成惡性循環(huán)[3,8]。

脂肪組織炎癥：肥胖狀態(tài)下，脂肪組織分泌的促炎細(xì)胞因子增加，同時(shí)活性氧（ROS）生成增多，氧化應(yīng)激水平升高[3]。在氧化應(yīng)激條件下，尿酸生成的關(guān)鍵酶黃嘌呤氧化還原酶（XO）活性上調(diào)，促進(jìn)尿酸生成[3]。值得注意的是，細(xì)胞內(nèi)尿酸本身也是促氧化劑，可刺激NADPH氧化酶，進(jìn)一步增加氧化應(yīng)激和線粒體損傷[3]。尿酸還會(huì)影響脂肪組織，促進(jìn)脂肪沉積和脂肪生成，并引起炎癥[3]。

尿酸合成底物增加：肥胖患者常存在不良生活方式，而高嘌呤、高果糖攝入，可直接導(dǎo)致尿酸合成增多，加重高尿酸血癥[3,8]。

當(dāng)進(jìn)行體重管理時(shí)，患者的尿酸水平能得到改善，一方面是因?yàn)轶w重減輕有助于改善胰島素抵抗、脂肪組織炎癥，從而有助于改善尿酸排泄障礙、減少尿酸生成；另一方面，減重管理常涵蓋飲食調(diào)整，可直接減少尿酸生成來(lái)源[1-3,8]。

2.肥胖共病，高尿酸血癥指南建議如何治療？

基于上述機(jī)制，減重成為改善肥胖合并高尿酸血癥的核心干預(yù)措施之一[2]。

《肥胖癥診療指南（2024年版）》強(qiáng)調(diào)，對(duì)于肥胖癥合并高尿酸血癥患者，肥胖癥患者減輕體重可降低尿酸水平，同時(shí)需限制高嘌呤食物（每100g含量超過(guò)150mg）的攝入，保證足量飲水，以減少痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。

我國(guó)2025年版《高尿酸血癥與痛風(fēng)健康管理指南》也明確指出，超重或肥胖患者應(yīng)設(shè)定減重目標(biāo)：18～64歲健康成人BMI目標(biāo)范圍為18.5～23.9kg/m2，男性腰圍<90cm，女性<85cm[2]。通過(guò)生活方式干預(yù)無(wú)法達(dá)到減重目標(biāo)時(shí)，應(yīng)在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用減重藥物治療[2]。

近年來(lái)，減重藥物的研發(fā)進(jìn)展迅速，尤其以GLP-1RA為基礎(chǔ)的新型減重藥物不斷問(wèn)世，減重效果也得到不斷提升[9]。因此，對(duì)于肥胖合并高尿酸血癥患者，選擇兼具減重與代謝改善作用的藥物（如GLP-1RA），可能是落實(shí)指南推薦、實(shí)現(xiàn)減重綜合管理的重要策略。

傳統(tǒng)GLP-1RA為何難控尿酸？
臨床未滿足需求與依從性困境全解析

GLP-1RA作為一類成熟的降糖減重藥物，已在臨床廣泛應(yīng)用[1]。然而，傳統(tǒng)GLP-1RA存在兩個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題，尿酸降幅有限[4]和胃腸道反應(yīng)影響治療依從性[5]。

1.薈萃分析：傳統(tǒng)GLP-1RA尿酸降幅有限

一項(xiàng)分析超過(guò)1000項(xiàng)研究，最終納入17項(xiàng)研究的薈萃分析，系統(tǒng)評(píng)估了傳統(tǒng)GLP-1RA對(duì)血清尿酸濃度的影響，結(jié)果顯示：

自身前后比較：傳統(tǒng)GLP-1RA治療后，血清尿酸平均下降0.341mg/dL（約20.3μmol/L，P<0.001），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性[4]。

與安慰劑比較：傳統(tǒng)GLP-1RA組與安慰劑組相比，血清尿酸降幅的差異為-0.455mg/dL（約-27.1μmol/L），但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（P=0.079）[4]。

與其他活性藥物比較：活性對(duì)照組（包括胰島素、二甲雙胍、SGLT-2抑制劑、DPP-4抑制劑）降低尿酸的效果顯著優(yōu)于傳統(tǒng)GLP-1RA組（P<0.001）[4]。

該研究提示，傳統(tǒng)GLP-1RA雖然能在治療前后使尿酸濃度顯著下降，但與安慰劑相比并無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)，且降尿酸效果弱于SGLT-2抑制劑等藥物[4]。這意味著，對(duì)于肥胖合并高尿酸血癥的患者，單純使用傳統(tǒng)GLP-1RA可能難以實(shí)現(xiàn)滿意的尿酸控制目標(biāo)。

2.胃腸道反應(yīng)：影響治療依從性的常見(jiàn)挑戰(zhàn)

胃腸道不良事件是傳統(tǒng)GLP-1RA類藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。根據(jù)一項(xiàng)多學(xué)科專家共識(shí)，臨床研究數(shù)據(jù)顯示：

發(fā)生率：傳統(tǒng)GLP-1RA治療患者中，胃腸道不良事件的發(fā)生率通常為40%～70%，部分研究中甚至高達(dá)85%。最常見(jiàn)的癥狀為惡心、嘔吐、腹瀉和便秘[5]。

停藥率：因不良事件導(dǎo)致的永久停藥率約為1.6%～6%（安慰劑組<1%）[5]。在真實(shí)世界研究中，傳統(tǒng)GLP-1RA治療180天和360天的持續(xù)用藥率分別僅為40%～60%和34%～67%[5]。

發(fā)生特點(diǎn)：胃腸道反應(yīng)多為輕至中度，主要發(fā)生在劑量遞增期，通常在達(dá)到維持劑量后短期內(nèi)緩解[5]。

這些胃腸道反應(yīng)不僅影響患者的生活質(zhì)量，更成為限制傳統(tǒng)GLP-1RA長(zhǎng)期應(yīng)用、導(dǎo)致治療中斷的重要原因[5]。數(shù)據(jù)顯示，GLP-1RA停藥后1年內(nèi)，58.4%的患者出現(xiàn)體重反彈，且初始減重越多者反彈越明顯[10]。BMJ的薈萃分析進(jìn)一步指出，停用體重管理藥物后，平均每月體重反彈0.4kg，體重迅速回升，對(duì)心血管代謝標(biāo)志物的有益效應(yīng)也會(huì)逆轉(zhuǎn)[11]。這凸顯了提升減重藥物患者依從性及維持長(zhǎng)期體重管理的必要性。

減重降尿酸如何協(xié)同獲益？

新一代偏向型GLP-1RA解鎖體重綜合管理新路徑

埃諾格魯肽是一種環(huán)磷酸腺苷（cAMP）偏向型GLP-1RA[6,7]。

部分傳統(tǒng)GLP-1RA同時(shí)激活環(huán)腺苷酸（cAMP）與β-arrestin通路，可能發(fā)生受體脫敏，進(jìn)而對(duì)其臨床療效產(chǎn)生影響 [7] 。

圖2. 作用機(jī)制[6,7,12]

而cAMP偏向型GLP-1RA，能夠選擇性激活cAMP信號(hào)通路，同時(shí)減少β-arrestin的募集。埃諾格魯肽的β-arrestin最大募集量?jī)H為54%～60%，由此避免受體的快速內(nèi)化與脫敏。這一機(jī)制使得埃諾格魯肽展現(xiàn)出優(yōu)異的血糖控制效果與體重降低作用*[6,7] 。GLP-1RA降低尿酸的機(jī)制主要與其抑制腎近端小管Na+/H+交換體3（NHE3）有關(guān)，該作用可堿化尿液、促進(jìn)尿酸排泄 [4] 。

*體外/動(dòng)物研究，結(jié)果僅供參考

Ⅲ期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)SLIMMER研究評(píng)估了埃諾格魯肽在中國(guó)超重/肥胖成人中的療效與安全性，該研究納入664名受試者，隨機(jī)分配至埃諾格魯肽1.2mg、1.8mg、2.4mg或安慰劑組，每周一次皮下注射 [7] 。

圖3 研究設(shè)計(jì)[7]

1、強(qiáng)效減重，93%患者實(shí)現(xiàn)臨床顯著減重，長(zhǎng)效控制，持久調(diào)節(jié)

埃諾格魯肽2.4mg治療48周實(shí)現(xiàn)平均體重降幅15.4%（安慰劑矯正后為15.1%），93%患者減重≥5%[7]。

圖4 體重隨時(shí)間的百分比變化[7]

值得注意的是，患者在整個(gè)48周治療期間體重持續(xù)下降，未出現(xiàn)平臺(tái)期。停藥7周后隨訪發(fā)現(xiàn)，埃諾格魯肽2.4mg組體重僅反彈1.25%（約1.1kg，基線體重估算） [7] 。這些數(shù)據(jù)驗(yàn)證了其「偏向性」機(jī)制在減重方面的優(yōu)勢(shì)。

2、綜合獲益，血清尿酸下降52.7μmol/L，肝臟脂肪含量降低53.1%

除減重外，在代謝獲益方面，埃諾格魯肽2.4mg治療48周，血清尿酸水平下降52.7μmol/L，而安慰劑組僅下降2.4μmol/L，高尿酸血癥發(fā)生率在埃諾格魯肽2.4mg組為10%，安慰劑組則為19%[7]。

表1 埃諾格魯肽改善肝脂肪含量和尿酸水平[7]

與此同時(shí)，SLIMMER研究還發(fā)現(xiàn)在基線肝脂肪含量≥8%的受試者中，埃諾格魯肽2.4mg治療40周使肝臟脂肪含量（磁共振質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)，MRI-PDFF）降低53.1%（P<0.05） [7] ，而肝臟脂肪減少有助于減輕脂肪組織炎癥與氧化應(yīng)激、改善胰島素抵抗，從而助于改善尿酸水平 [3] 。

3、良好的胃腸道耐受性，提升長(zhǎng)期依從性

在保持強(qiáng)效減重的同時(shí)，埃諾格魯肽展現(xiàn)出良好的胃腸道耐受性特征。SLIMMER研究提示，埃諾格魯肽因不良事件導(dǎo)致的停藥率僅2.0%，因胃腸道不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷的比例僅為0.6%[7]。埃諾格魯肽2.4mg組中，發(fā)生率≥5%的常見(jiàn)不良反應(yīng)為腹瀉（33%）、食欲下降（31%）、惡心（34%）、嘔吐（23%），大多為輕中度，主要發(fā)生在劑量滴定期，隨時(shí)間推移逐漸減少，且腹瀉、惡心、嘔吐這類胃腸道不良事件的中位持續(xù)時(shí)間短[7]。

表2 胃腸道不良事件的中位持續(xù)時(shí)間[7]

良好的耐受性為長(zhǎng)期體重管理提供了可持續(xù)性保障，使患者能夠持續(xù)獲益于減重和尿酸改善的雙重效果。

小結(jié)

• 肥胖患者合并高尿酸，管理時(shí)需兼顧減重與代謝改善。傳統(tǒng)GLP-1RA降尿酸效果有限、胃腸道反應(yīng)明顯，難以滿足長(zhǎng)期管理需求[4,5,10,11]。
  

• 新一代偏向型GLP-1RA埃諾格魯肽，在國(guó)人Ⅲ期臨床研究中以15.4%的減重幅度、93%的減重≥5%應(yīng)答率，展現(xiàn)出強(qiáng)效減重能力；同時(shí)，52.7μmol/L的尿酸降幅及高尿酸血癥發(fā)生率與安慰劑組相比近乎減半，以及因胃腸道不良反應(yīng)停藥率僅0.6%的良好耐受性，這些數(shù)據(jù)提示，對(duì)于肥胖合并高尿酸血癥的患者，選擇兼具強(qiáng)效減重與尿酸改善作用的藥物，可能符合二者共同的病理生理基礎(chǔ)，有助于實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期減重的綜合管理目標(biāo)[3,7]。
  

• 未來(lái)，期待更多高質(zhì)量研究進(jìn)一步闡明偏向型GLP-1RA對(duì)尿酸代謝的調(diào)控機(jī)制，并驗(yàn)證其在合并高尿酸血癥的肥胖患者中的長(zhǎng)期體重管理效果。

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