之前寫過一篇關(guān)于皮下制劑的文章《》，那篇偏戰(zhàn)略，今天聊聊這個(gè)東東的開發(fā)壁壘！

SC給藥不是藥物進(jìn)入皮下然后被吸收這么簡單。它涉及四個(gè)相互耦合的物理界面：

① Drug（藥物本身）：分子自聚集、流變學(xué)行為

② Device-Container（給藥器械和容器）：注射動(dòng)力學(xué)、機(jī)械應(yīng)力

③ Tissue-Device（組織和器械的交互）：depot幾何形狀、組織應(yīng)力

④ 注射參數(shù)：注射速度、針頭規(guī)格、注射深度

01

To Do List，知道未必做到！

不廢話，就7個(gè)問題，很多專家都說懂！但真正答出來的不超三成！

【1】劑量選擇依據(jù)：SC劑量是怎么來的， 有沒有PopPK模型支撐？以及 和IV 給藥相比暴露比率是多少，且這個(gè)比率是否在 所有體重范圍內(nèi)都一樣？

【2】黏度上限：選定的濃度在目標(biāo)注射體積下，黏度在給藥裝置的推力范圍內(nèi)嗎？有在真實(shí)裝置上做實(shí)際注射測(cè)試（不只是實(shí)驗(yàn)室流變學(xué)測(cè)試）？

【3】注射體積：注射體積有沒有超監(jiān)管指南上限（通常是2-3mL for bolus injection，>3mL需要特殊理由）？如果需要OBDS，有沒有考慮患者佩戴舒適度？

【4】裝置的選型：用的是通用裝置還是需定制？如果是后者，有沒有在臨床開發(fā)計(jì)劃里預(yù)留足夠的設(shè)備驗(yàn)證時(shí)間？

【5】注射部位：計(jì)劃在哪個(gè)部位注射？有沒有數(shù)據(jù)支持這個(gè)部位的吸收和其他部位相當(dāng)？BMI分層數(shù)據(jù)有沒有納入PK采樣設(shè)計(jì)？

【6】免疫原性監(jiān)測(cè)：臨床樣本有沒有預(yù)留足夠時(shí)間點(diǎn)和樣本量來表征ADA發(fā)生率、動(dòng)力學(xué)和功能？SC vs IV的免疫原性差異有沒有足夠統(tǒng)計(jì)效力來檢測(cè)？

【7】橋接策略：打算在哪個(gè)階段做IV到SC的PK橋接？用哪個(gè)裝置？如果pivotal trial和最終上市不一致，注冊(cè)策略是什么？

這7個(gè)問題聽起來簡單，但每條都可能讓一個(gè)項(xiàng)目半路完蛋！

有的公司在實(shí)驗(yàn)室里把濃度做到了180mg/mL，感覺已經(jīng)很高了，可以覆蓋臨床劑量需求。結(jié)果 I 期發(fā)現(xiàn)這個(gè)濃度在目標(biāo)注射體積下，黏度已超設(shè)備推力上限，彈簧力不夠，注射時(shí)間被迫拉長到15分鐘以上，患者體驗(yàn)極差。

這時(shí)再回頭改處方，重新摸索輔料比例，調(diào)滲透壓和pH，自然的 I 期數(shù)據(jù)就不能用了，額外花18個(gè)月重做。

還有的公司在I 和 II 期圖方便用通用的給藥裝置，到了III 期準(zhǔn)備NDA時(shí)才發(fā)現(xiàn)通用設(shè)備的針頭長度、注射體積上限、和最終想上市的裝置不匹配。

于是面臨兩個(gè)選擇，用錯(cuò)誤的裝置做關(guān)鍵臨床并后期補(bǔ)橋接，或重新啟動(dòng)Phase 3，這兩者都絕對(duì)是災(zāi)難。

再有的公司開發(fā)SC版本時(shí)，用的是腹部注射。但實(shí)際上目標(biāo)患者群體有相當(dāng)比例是肥胖患者，腹部SC吸收和正常人差異顯著。

所以注冊(cè)時(shí)監(jiān)管機(jī)構(gòu)質(zhì)疑患者的暴露和正常BMI患者的差異，如沒有數(shù)據(jù)，又要補(bǔ)！

02

PK 橋接，項(xiàng)目延期重災(zāi)區(qū)

PK 橋接是90%的公司都會(huì)踩的timeline陷阱！

有經(jīng)驗(yàn)的公司都在 II 期就啟動(dòng)SC版本開發(fā)。IV藥的專利懸崖一天天逼近，SC版本是續(xù)命工具。越早啟動(dòng)，就越有可能在專利到期前把SC版本推上市，延續(xù)收入曲線。

但問題是給藥設(shè)備的開發(fā)周期普遍是18-24個(gè)月，而Phase 2臨床試驗(yàn)的啟動(dòng)時(shí)間，往往等不了這么久。

于是行業(yè)內(nèi)形成了一個(gè)默契的過渡方案，先用現(xiàn)有的裝置或手動(dòng)注射器完成pivotal trial，建立SC的臨床療效和安全性數(shù)據(jù)。

等專用開發(fā)完成、驗(yàn)證通過之后，再補(bǔ)一個(gè)PK橋接研究， 橋接兩個(gè)裝置之間的PK差異。

這個(gè)策略監(jiān)管機(jī)構(gòu)是接受的，F(xiàn)DA和EMA都有明確的指導(dǎo)原則，但還是有30%的BLA失敗率，但問題不是技術(shù)失敗，是以為沒問題的失敗！

30% 意味著每三個(gè)SC生物藥項(xiàng)目，就有一個(gè)在BLA階段被迫打補(bǔ)丁。

監(jiān)管機(jī)構(gòu)的問題是pivotal trial用的裝置和最終上市的不是同一個(gè)，怎么證明他們的安全性和有效性一樣？

一旦被駁回，面臨兩個(gè)選擇：

一是補(bǔ)一個(gè)PK橋接研究，證明兩者是等效的，但這是以時(shí)間和金錢為代價(jià)。

再就是用新裝置重新做一次關(guān)鍵臨床，浪費(fèi)更多時(shí)間和金錢。

強(qiáng)生/Genmab的Darzalex SC（Daratumumab SC）是個(gè)相對(duì)成功的案例，但它的開發(fā)路徑里也藏著一個(gè)差點(diǎn)翻車的moment。

Daratumumab的IV版本在2015年獲批，SC版本（Darzalex Faspro）在2020年獲批。強(qiáng)生選擇在Phase 2階段就鎖定了SC 使用的一次性注射器，而不是等到Phase 3。

但反面教材是：如果他們Phase 2選的那個(gè)device和Phase 3/商業(yè)化的不一樣，同樣的PK bridging問題就會(huì)出現(xiàn)。

羅氏的Ocrelizumab SC更激進(jìn)，SC版本的臨床開發(fā)幾乎與IV版本同步啟動(dòng)，而不是等IV版本上市后再做。這個(gè)策略的代價(jià)是前期投入更大，但收益是商業(yè)化窗口無縫銜接，專利懸崖風(fēng)險(xiǎn)更小。

所以，皮下制劑，能看透這些才是算是入了門！

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