Neuron | 大腦中的協奏曲：井淼團隊揭示膠質細胞反饋回路精準調控損傷應答平衡

中樞神經系統損傷是導致全球慢性殘疾和死亡的主要原因之一【1】。急性損傷發生后，大腦會啟動復雜的內源反應以應對創傷并維持組織正常功能，然而過度或持續存在的應答反應可能破壞組織完整性，進而引發繼發性損傷和長期功能障礙【2】。損傷應答的強度、時間以及空間分布需要被精確調控，以匹配損傷程度并確保適度反應，然而其具體的調控機制仍然未被完全解析。

2026年4月16日，北京腦科學與類腦研究所井淼團隊在Neuron期刊在線發表了題為“A reciprocal glial circuit calibrates injury information and governs the tissue response balance”的研究文章。井淼課題組在近期工作中揭示了大腦損傷中存在一類特征性的閃爍狀ATP信號（Inflare），其不同于伴隨細胞凋亡的被動ATP泄露，可特異性的由損傷周圍的星形膠質細胞釋放并獨立的影響損傷應答和組織結局（詳見BioArt報道：）【3】。在本工作中，研究團隊進一步探索了星形膠質細胞ATP信號介導的損傷應答如何維持其穩定性。利用激光誘導不同程度的大腦損傷，研究團隊定量刻畫了組織創傷程度與Inflare性質之間的關系，發現Inflare的頻率、隨時間和空間的分布規律均與組織損傷程度呈線性關系，表明內源星形膠質細胞ATP介導的應答過程與損傷自身具有嚴格的對應關系，存在平衡的類穩態的調控過程。

小膠質細胞負反饋調控星形膠質細胞ATP釋放以維持損傷應答穩態

機體內的平衡調控常通過負反饋調節來實現。為了探索星形膠質細胞ATP釋放是否接收來源于其他細胞的反饋調控，研究團隊對腦內不同細胞進行了干預，最終鎖定了小膠質細胞作為潛在的調節者。小膠質細胞不僅具有感知ATP的對應受體，也可釋放多種化學物質影響星形膠質細胞的活性。為了直接評估小膠質細胞在穩態反應中的必要性，作者通過CSF1R抑制劑清除小膠質細胞，或通過去除藥物以促進小膠質細胞的再殖，并在整個過程中記錄損傷誘導的Inflare事件。結果表明，小膠質細胞清除導致相同強度損傷誘發的Inflare事件顯著升高，而其再殖又可重塑Inflare與損傷之間的對應性，使其在群體頻率和時空分布上恢復到接近正常狀態。為了進一步探索小膠質細胞自身狀態是否影響其反饋能力，作者通過敲除小膠質細胞的ATP受體P2Y12，或通過化學遺傳學方法特異性的干預小膠質細胞的活性。P2Y12受體的缺失導致小膠質細胞降低了其負反饋能力，體現為更多的損傷誘導的ATP釋放。相反，化學遺傳學操控小膠質細胞的活性增強了其負反饋能力，從而壓低了損傷導致的ATP釋放。這一系列實驗結果證明小膠質細胞的存在對星形膠質細胞Inflare的釋放具有負反饋抑制作用，且其可動態的調整負反饋的強度從而維持損傷應答的平衡。兩類細胞之間通過特定且動態變化的化學遞質通訊形成了交互式的膠質細胞回路，從而對損傷信息進行校準并動態維持內源應答的穩定性。

膠質細胞IL-1β–IL-1R1信號軸介導對星形膠質細胞ATP釋放的負反饋調控

研究團隊進一步探索了小膠質細胞執行負反饋功能的具體分子機制。通過對組織基因表達水平進行測序分析，作者鎖定了部分細胞外分泌的因子作為潛在的因素，并建立了體外的篩選體系探究特定分子是否具有抑制損傷誘導ATP釋放的能力。篩選最終鎖定白介素IL-1β作為潛在的抑制分子，其能夠強烈且快速的抑制損傷誘導的Inflare事件的出現，且該效果可被IL-1β的中和抗體或其受體拮抗劑所阻斷。作者進一步在體內注射IL-1β受體IL-1R的阻斷藥物Anakinra，發現其可明顯抑制內源IL-1β的負反饋功能，從而造成損傷誘發更多的Inflare釋放。通過細胞特異性的遺傳學篩選，作者分別構建了小膠質細胞特異性的IL-1β敲除品系和星形膠質細胞IL-1R1受體的敲除品系，進一步證明了該負反饋抑制為小膠質細胞IL-1β直接作用于星形膠質細胞受體所造成的，為該穩態損傷反應提供了分子基礎。

ATP–IL-1β協同調控損傷應答及其對損傷結局的雙重作用

ATP與IL-1β分子均為經典的炎癥誘導分子，其阻斷常被用于治療腦損傷和炎癥等疾病，暗示其在損傷中扮演惡化損傷結局的作用。然而，本工作揭示了星形膠質細胞ATP和小膠來源的IL-1β共同塑造了穩態的損傷應答平衡，其中IL-1β扮演了負向調控損傷信號的功能，與其傳統的促炎功能截然不同。為了探究該膠質細胞網絡介導的平衡性損傷應答對損傷結果的影響，作者通過構建局部創傷性腦損傷模型，系統性的評估缺失小膠IL-1β負反饋對損傷結局的影響。小膠質細胞特異性敲除IL-1β可以顯著增加損傷前期的組織破壞和細胞凋亡，表明該負反饋調控介導的內源應答平衡對短期損傷結局具有積極的影響。相對的，在該局部損傷模型中長期的損傷結局并未受到小膠質細胞IL-1β敲除的改變。綜上表明，ATP與IL-1β介導的膠質細胞相互作用通過協調多細胞適應過程，以細胞特異性和損傷狀態依賴的方式影響組織的功能結局。這同時提示干預該類損傷和炎癥相關分子的治療方法需要同時考慮其在不同應答反應中的異質性功能，從而更好的保護腦組織并治療損傷相關疾病。

綜上，本文揭示了存在于大腦膠質細胞之間的交互式信號通路，其以動態調控ATP和白介素IL-1β的方式校準損傷信息，并對組織損傷應答的穩態和功能結局產生重要的影響。膠質細胞的協同像是表演者與調音師之間的互動，其中星形膠質細胞如同不斷輸出信號的“演奏者”，將損傷信息轉化為可被感知的動態模式（Inflares）；小膠質細胞則類似“調音師”，基于當前的演奏信息進行實時的整合與反饋校準，從而確保演奏的平穩。該過程不同于經典的ATP和IL-1β在放大炎癥反應中的正反饋功能，而是通過負反饋回路實現損傷應答的平衡調控，并對損傷結果產生積極影響。相應的，破壞該環路中的任何一環均會導致損傷應答平衡的破壞并改變創傷結局，提示其在損傷相關疾病的發生和發展中具有重要的意義。

本工作由北京腦科學與類腦研究所井淼實驗室與匈牙利HUN-REN實驗醫學研究所ádám Dénes實驗室合作完成，井淼為最后通訊作者。北京腦科學與類腦研究所、北京大學聯合培養博士生欒朋偉為該論文的第一作者。井淼實驗室成員賈劍銘（現深圳醫學科學院博士生），陳閱（現清華大學博士生），席鳳雪等，以及匈牙利HUN-REN實驗醫學研究所Anett D. Schwarcz等對工作做出重要貢獻。感謝北京腦科學與類腦研究所的羅敏敏教授、趙瑚教授和周景峰教授，以及來自中國科學院的徐敏教授和武照伐教授提供轉基因小鼠等資源。

https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(26)00222-9

參考文獻：

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2.Simon, D.W., McGeachy, M.J., Bay?r, H., Clark, R.S., Loane, D.J., and Kochanek, P.M. (2017). The far-reaching scope of neuroinflammation after traumatic brain injury. Nature reviews. Neurology 13, 171-191. 10.1038/nrneurol.2017.13.

3.Chen, Y., Luan, P., Liu, J., Wei, Y., Wang, C., Wu, R., Wu, Z., and Jing, M. (2024). Spatiotemporally selective astrocytic ATP dynamics encode injury information sensed by microglia following brain injury in mice. Nat Neurosci 27, 1522-1533. 10.1038/s41593-024-01680-w.

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