Mol Cell丨楊倩團隊揭示miRNA合成酶Drosha的非經典功能—調控脂質合成

脂肪酸和甘油三酯的穩態維持對于多細胞生物的發育與健康至關重要。近年研究表明，脂質代謝障礙不僅是代謝性疾病的病理基礎，更與衰老及相關退行性疾病密切相關。隨著年齡增長，細胞脂質處理能力逐漸衰退，異常脂質積累可誘發內質網應激、線粒體功能障礙及慢性炎癥，這些均是驅動細胞衰老和組織功能退化的關鍵因素。因此，深入解析脂質代謝的調控網絡，對于理解細胞代謝穩態維持及衰老相關疾病的發病機制具有重要意義。

2026年4月16日，空軍軍醫大學唐都醫院楊倩教授團隊在Molecular Cell發表題為Cytoplasmic RNase III Drosha controls lipogenesis by noncanonical regulation of SREBP1的研究論文，揭示了一個令人意外的發現：miRNA合成酶Drosha在細胞質中通過非經典機制調控脂質合成關鍵轉錄因子SREBP1的成熟與細胞脂質合成，并闡明了胰島素信號通過Akt激酶磷酸化Drosha從而啟動這一過程的分子機制。

Drosha作為III型核糖核酸酶，最廣為人知的功能是在細胞核內與DGCR8蛋白共同切割miRNA 前體分子（pri-miRNA），生成pre-miRNA，啟動miRNA合成。Pre-miRNA被轉運至細胞質后，被另一種miRNA加工酶Dicer繼續切割，產生成熟的miRNA。近年研究發現Drosha在多種類型細胞的胞質中也有分布，且研究證據提示胞質中的Drosha并不參與細胞的miRNA合成，但胞質中Drosha的具體功能目前仍不清楚。為了系統探究Drosha在miRNA加工之外的功能，研究團隊通過RNA轉錄組測序比較了Drosha與Dicer敲低細胞中的差異表達基因。結果顯示，有一系列基因表達水平受Drosha特異性調控，且這些基因顯著富集于脂肪酸和甘油三酯合成通路，進一步分析發現這些基因大部分是脂質合成關鍵轉錄因子SREBP1的靶基因，提示Drosha可能調控SREBP1的功能。

SREBP1以前體形式定位于內質網，在細胞受高糖或胰島素刺激時，SREBP1會由內質網轉運至高爾基體，被高爾基體上的蛋白酶切割，釋放出轉錄活性結構域，進入細胞核而啟動脂質合成。研究團隊通過體內外實驗證實，Drosha而非Dicer的缺失會顯著抑制進食或胰島素誘導的SREBP1成熟及其下游脂質合成基因的表達。蛋白截短體及點突變實驗證實，在敲減Drosha的細胞中，回復表達無RNA酶活性的Drosha突變體或完全缺失RNA酶結構域的Drosha截短體仍能挽救SREBP1的成熟，而缺失氨基端富含精氨酸/絲氨酸（RS-rich）結構域的Drosha則喪失該能力。以上結果表明：Drosha調控SREBP1成熟不依賴于其經典的miRNA加工酶活性，而是由其氨基端RS-rich結構域介導。

SREBP1的內質網-高爾基體轉運過程由COPII囊泡運輸介導。為進一步探究Drosha調控SREBP1加工的分子機制，研究團隊進行了Drosha免疫共沉淀及蛋白質譜分析，發現胰島素刺激下Drosha可與COPII復合體亞基Sec31A特異性結合。免疫電鏡證實，胞質中部分Drosha定位于內質網（COPII復合體組裝的部位）。蛋白截短體實驗顯示Drosha與Sec31A的結合依賴于RS-rich結構域。采用內質網膜體外出芽等實驗，研究團隊明確了Drosha通過結合Sec31A促進了COPII復合體的組裝與SREBP1轉運。

研究團隊進一步發現，胰島素刺激可增強Drosha與Sec31A的互作，且這種增強依賴于蛋白激酶Akt。通過序列分析、點突變篩選和體外激酶實驗，課題組成員鎖定Drosha RS-rich結構域中的第237位絲氨酸（Ser237）為Akt的直接磷酸化位點。該位點位于經典Akt底物識別基序，且在進化上高度保守。Ser237抗磷酸化突變能顯著阻斷胰島素刺激條件下Drosha與Sec31A的結合，抑制COPII復合體的組裝、SREBP1加工和脂質合成。值得注意的是，Ser237磷酸化并不影響Drosha的蛋白穩定性、亞細胞定位、與DGCR8的結合及其pri-miRNA切割活性，表明Akt-Drosha信號軸是一條特異性調控SREBP1加工的通路。

綜上所述，本研究揭示了Drosha蛋白的一個全新"兼職"功能-通過與Sec31A結合，調控COPII復合體組裝和SREBP1加工，進而影響細胞脂質合成。這一發現拓展了對Drosha非經典功能的理解，同時，該研究闡明了胰島素-Akt-Drosha-SREBP1脂質合成調控信號軸，為理解細胞如何響應營養信號、協調代謝穩態提供了新視角。鑒于脂質合成在多種組織中的保守性及其與代謝、衰老相關疾病的密切關聯，Akt-Drosha-SREBP1信號通路失調在代謝、衰老相關病變中的作用值得進一步探索。

空軍軍醫大學唐都醫院楊倩教授為論文通訊作者，乜鐵建副研究員和博士研究生盧建軍為論文共同第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.03.028

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