剛剛過(guò)去的一周中，創(chuàng)新藥最熱話題無(wú)疑是分子膠：

4月9日，吉利德行使獨(dú)家許可選擇權(quán)，獲得開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化首創(chuàng)（First-in-class）、口服、靶向CDK2分子膠小分子降解劑KT-200的全球權(quán)利。原研方Kymera將獲得4500萬(wàn)美元里程碑付款，以及未來(lái)高達(dá)7.5億美元的潛在總付款。

4月13日，分子膠降解劑開(kāi)發(fā)公司Neomorph完成1億美元的B輪融資。

4月15日，Revolution Medicines同時(shí)公開(kāi)發(fā)行10563381股普通股，公開(kāi)發(fā)行價(jià)為每股142.00美元，總收益約為15億美元，2033年到期的0.50%可轉(zhuǎn)換高級(jí)票據(jù)（“票據(jù)”）的本金總額為5億美元；根據(jù)普通股發(fā)行情況，凈收益預(yù)計(jì)約19.22億美元或21.41億美元（超額認(rèn)購(gòu)）。

4月16日，阿諾醫(yī)藥簽署一項(xiàng)上市公司私募股權(quán)融資（PIPE）證券購(gòu)買協(xié)議，預(yù)計(jì)融資1.5億美元。

從“難以成藥”的腫瘤核心靶點(diǎn)KRAS，到PI3K、CDK2、HIF-1β等多元靶點(diǎn)，分子膠水引領(lǐng)的新一代口服小分子抑制劑，即將迎來(lái)NDA熱潮。

01.

生存期翻倍，“癌王”胰腺癌Ⅲ期數(shù)據(jù)引爆市場(chǎng)

分子膠近期何以火熱？答案繞不開(kāi)Revolution在4月14日宣布Ⅲ期臨床試驗(yàn)的積極頂線結(jié)果。

Daraxonrasib是由Revolution Medicines開(kāi)發(fā)的一種口服泛RAS（激活狀態(tài)，ON）突變體三元復(fù)合物分子膠抑制劑，目前正處于既往接受過(guò)治療的轉(zhuǎn)移性胰腺癌和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的3期臨床試驗(yàn)階段。該藥的特點(diǎn)在于可廣泛靶向多種此前被認(rèn)為“不可成藥”的致癌RAS突變體，并已在轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中獲得FDA突破性療法認(rèn)定。

RASolute 302是一項(xiàng)全球隨機(jī)對(duì)照3期臨床試驗(yàn)，評(píng)估分子膠抑制劑Daraxonrasib在既往接受過(guò)治療的患者中的療效——納入了攜帶多種RAS變體的胰腺癌患者，同時(shí)也包括未檢測(cè)到RAS突變的患者。

該試驗(yàn)達(dá)成所有主要終點(diǎn)與關(guān)鍵次要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)為攜帶RAS G12突變腫瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）；次要終點(diǎn)則評(píng)估所有入組患者（即意向治療人群，ITT）中的PFS和OS，包括腫瘤攜帶RAS突變及未檢測(cè)到RAS突變（野生型）的患者。

結(jié)果顯示，與靜脈給藥的標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞毒性化療相比，每日一次口服daraxonrasib在PFS和OS方面均取得了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著且具有明確臨床意義的改善。在總體意向治療人群中，daraxonrasib組的中位OS為13.2個(gè)月，而化療組為6.7個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比為0.40（p<0.0001）。根據(jù)新聞稿，基于此次期中分析結(jié)果，所有PFS和OS終點(diǎn)結(jié)果均被視為最終結(jié)果。Daraxonrasib總體耐受性良好，安全性特征可控，且未觀察到新的安全性信號(hào)。

通俗來(lái)說(shuō)，Daraxonrasib將中位總生存期從6.7個(gè)月延長(zhǎng)至13.2個(gè)月，延長(zhǎng)近1倍，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低60%（風(fēng)險(xiǎn)比0.40，p<0.0001）。值得注意的是，這些患者均為既往接受過(guò)治療的二線及以上晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者。

2025年發(fā)表于《Scientific Reports》綜述顯示，PDAC占胰腺癌病例的90%以上，其中80%至90%的患者確診時(shí)已是局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病。機(jī)制來(lái)看，胰腺癌是所有主要癌癥中對(duì)RAS信號(hào)通路依賴程度最高的癌種之一，超過(guò)90%的患者腫瘤由RAS蛋白突變驅(qū)動(dòng)。這些突變形成多種RAS變體，推動(dòng)腫瘤呈現(xiàn)高度侵襲性，化療反應(yīng)率低，患者預(yù)后差。其中，KRAS突變最為常見(jiàn)。

值得一提的是，作為美股分子膠明星標(biāo)的，Revolution傳出過(guò)默沙東、艾伯維的收購(gòu)打算，盡管最后被否認(rèn)、因300億美元高對(duì)價(jià)選擇放棄。而數(shù)據(jù)公布后，Revolution股價(jià)應(yīng)聲暴漲，市值從191億美元增加到291億美元。這意味著收購(gòu)價(jià)或?qū)⑸蠞q至350億美元+。

官方新聞稿指出，凈收益用于一般企業(yè)用途，包括研發(fā)費(fèi)用、與其一種或多種候選產(chǎn)品的潛在商業(yè)化相關(guān)的費(fèi)用、一般和管理費(fèi)用以及資本支出。

02.

人類首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的“難以成藥”腫瘤基因，分子膠如何破局？

雖是1982年首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類腫瘤基因，但RAS靶點(diǎn)很難成藥。

KRAS蛋白存在于所有人類細(xì)胞中，在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的通路中起著關(guān)鍵作用。但在KRAS蛋白表面，幾乎沒(méi)有可供藥物結(jié)合的位點(diǎn)，而大多數(shù)傳統(tǒng)抑制劑也會(huì)破壞健康的KRAS。

因RAS靶向藥開(kāi)發(fā)的成藥挑戰(zhàn)，直至2021年安進(jìn)歷時(shí)近10年研發(fā)的Sotorasib加速獲批上市，才打破“不可成藥”魔咒。Sotorasib用于治療攜帶KRASG12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，成為全球首款KRAS抑制劑。次年，由Mirati Therapeutics開(kāi)發(fā)的Adagrasib獲批上市，成為全球第二款獲批的KRAS G12C抑制劑。

不過(guò)，兩款藥物的商業(yè)化表現(xiàn)并不如人意。根據(jù)安進(jìn)和BMS的財(cái)報(bào)，自2021年上市以來(lái)，Sotorasib的年度全球銷售額一直維持在2億—3億美元，Adagrasib全球銷售額也緩慢增長(zhǎng)，分別賣出1.2億美元、1.8億美元和2.05億美元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于市場(chǎng)對(duì)這兩款新藥10億美元的銷售峰值預(yù)測(cè)。

核心原因之一是，傳統(tǒng)KRAS G12C抑制劑（如Sotorasib、Adagrasib）僅能靶向其失活態(tài)（GDP結(jié)合態(tài)），且存在客觀緩解率有限和耐藥問(wèn)題。

分子膠水“分子榫卯”結(jié)構(gòu)改變了這一游戲規(guī)則。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，Revolution的分子膠水可與特定蛋白結(jié)合，特異性地識(shí)別并靶向處于“活躍狀態(tài)”（GTP-bound）的KRAS 突變，共價(jià)結(jié)合成穩(wěn)定的三元復(fù)合物，進(jìn)而物理性地阻斷激活態(tài)KRAS與其下游效應(yīng)蛋白結(jié)合，從而高效抑制其驅(qū)動(dòng)的致癌信號(hào)通路。

作為一類單價(jià)小分子降解劑，分子膠分子量通常較小（<500 Da），口服生物利用度高。它不依賴連接鏈，而是通過(guò)結(jié)合E3泛素連接酶（如CRBN），修飾其表面，誘導(dǎo)或穩(wěn)定E3連接酶與靶蛋白之間原本不存在或較弱的蛋白－蛋白相互作用（PPI），從而驅(qū)動(dòng)靶蛋白的泛素化和降解。

不過(guò)，分子膠長(zhǎng)期存在發(fā)現(xiàn)困難的問(wèn)題，由于作用機(jī)制依賴于誘導(dǎo)新的PPI，難以通過(guò)理性設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)，早期藥物多靠偶然篩選。同時(shí)，與傳統(tǒng)小分子藥物（有明確結(jié)合口袋）不同，分子膠誘導(dǎo)的PPI界面往往是動(dòng)態(tài)、瞬時(shí)、非天然的，無(wú)法通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)直接設(shè)計(jì)，具有高技術(shù)壁壘。

03.

BD與融資熱潮下，面向多靶點(diǎn)、多疾病的發(fā)展趨勢(shì)

分子膠技術(shù)內(nèi)核具備通用性：即通過(guò)設(shè)計(jì)或發(fā)現(xiàn)小分子來(lái)“重寫”細(xì)胞內(nèi)的蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)。

2025年，分子膠領(lǐng)域呈現(xiàn)出“多靶點(diǎn)、多疾病”突破的發(fā)展趨勢(shì)，其核心驅(qū)動(dòng)力在于系統(tǒng)性證明：自身并非局限于某個(gè)特殊靶點(diǎn)的“技巧性”工具，而是作為一種普適性的藥物作用范式，能夠針對(duì)不同類型的蛋白功能和疾病機(jī)制提供全新解決方案，尤其是解鎖那些缺乏傳統(tǒng)活性口袋的“難以成藥”靶點(diǎn)。

動(dòng)脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計(jì)，2025年在臨床領(lǐng)域取得進(jìn)展的分子膠管線

在靶點(diǎn)選擇方面，分子膠的靶點(diǎn)版圖從傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)錄因子（如IKZF1/3）迅猛擴(kuò)張至激酶（CK1α）、RNA結(jié)合蛋白（HuR）、GTP酶（RAS）及翻譯終止因子（GSPT1）等。

新興靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)著新興適應(yīng)癥的拓展，分子膠藥物已從最初的血液腫瘤領(lǐng)域逐步向?qū)嶓w瘤、自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多領(lǐng)域延伸。間接引來(lái)了艾伯維、禮來(lái)、羅氏、吉利德、諾華等MNC，通過(guò)BD的形式快速布局該賽道，2025年累計(jì)合作金額超110億美元。

動(dòng)脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計(jì)，2025年分子膠領(lǐng)域達(dá)成的BD

■ Neomorph

此次融資主要支持其核心管線分子膠降解劑NEO-811的臨床開(kāi)發(fā)及多個(gè)潛在管線研發(fā)。NEO-811旨在誘導(dǎo)ARNT蛋白（也稱為HIF-1β）的靶向降解，并完全阻斷與透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌ccRCC有關(guān)的關(guān)鍵信號(hào)通路。目前正在進(jìn)行在局部晚期或轉(zhuǎn)移性、不可切除透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）患者中的1/2期臨床試驗(yàn)。

2024年2月與諾和諾德達(dá)成14.6億美元多靶點(diǎn)研發(fā)合作協(xié)議，發(fā)現(xiàn)用于心臟代謝和罕見(jiàn)疾病的新型分子膠降解劑。

2024年10月與Biogen達(dá)成14.5億美元研發(fā)合作，發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)分子膠降解劑，用于阿爾茨海默病、罕見(jiàn)神經(jīng)和免疫疾病的優(yōu)先靶點(diǎn)。

2025年1月與艾伯維達(dá)成16.4億美元研發(fā)合作，為腫瘤學(xué)和免疫學(xué)的多個(gè)靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)新型分子膠降解劑。

■ Kymera

Kymera聚焦靶向蛋白質(zhì)降解（TPD）領(lǐng)域，聲稱為全球首個(gè)將降解劑應(yīng)用于免疫性疾病臨床治療的企業(yè)。其專有平臺(tái)Pegasus?整合生物信息學(xué)驅(qū)動(dòng)的靶點(diǎn)識(shí)別、E3泛素連接酶庫(kù)及預(yù)測(cè)模型，為開(kāi)發(fā)PROTAC和分子膠降解劑奠定基礎(chǔ)。KT-200選擇性清除腫瘤生長(zhǎng)關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子CDK2，有望顯著改善包括治療選擇有限的晚期乳腺癌患者的預(yù)后。

2020年7月與賽諾菲達(dá)成IRAK4靶點(diǎn)多項(xiàng)目合作；2025年6月，賽諾菲選擇kymera口服IRAK4降解劑KT-485/SAR447971（免疫炎癥性疾病）進(jìn)入臨床研究，潛在交易總額達(dá)9.75億美元。

2025年6月，與吉利德達(dá)成合作，有資格獲得高達(dá)7.5億美元總付款，包括8500萬(wàn)美元的前期和潛在期權(quán)行權(quán)付款，此外還可能獲得產(chǎn)品凈銷售額的分層版稅。今年4月，吉利德行使獨(dú)家許可選擇權(quán)，獲得開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化首創(chuàng)（First-in-class）、口服、靶向CDK2分子膠小分子降解劑KT-200的全球權(quán)利。

■ 阿諾醫(yī)藥

分子膠核心管線AN9025，為一款處于臨床階段的口服小分子pan-RAS(ON)分子膠抑制劑，正在中美兩地同步開(kāi)展針對(duì)攜帶RAS基因突變的晚期實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)。

2025年12月29日，阿諾醫(yī)藥授予奧賽康藥業(yè)AN9025在中國(guó)大陸、香港及澳門的獨(dú)家開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益。該交易首付款為3500萬(wàn)元人民幣，潛在總金額超過(guò)16億元。

作為美股罕見(jiàn)泛KRAS臨床階段標(biāo)的，阿諾醫(yī)藥2026年初受Revolution收購(gòu)傳聞?dòng)绊懀蓛r(jià)在8天內(nèi)翻了4倍。加上2月完成的1.4億美元PIPE融資，年內(nèi)兩次PIPE累計(jì)融資2.9億美元。

*封面來(lái)源：123rf

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