紐約大學(xué)研究團(tuán)隊提出新模型：癌細(xì)胞利用AP-1蛋白家族“試錯”不同基因表達(dá)組合，找到最佳生存狀態(tài)后“鎖定”并傳給后代，從而獲得耐藥性。阻斷這一學(xué)習(xí)機(jī)制，或可阻止癌癥產(chǎn)生耐藥，為聯(lián)合治療提供新思路。關(guān)注詳情。

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癌癥為什么越來越難治？傳統(tǒng)觀點認(rèn)為是基因突變導(dǎo)致的耐藥。但是，紐約大學(xué)朗格尼健康中心研究團(tuán)隊提出一個新模型：癌細(xì)胞會“學(xué)習(xí)”適應(yīng)環(huán)境。這項研究成果作為封面文章發(fā)表在《自然》。

研究聚焦AP-1蛋白家族。當(dāng)細(xì)胞遇到化療等應(yīng)激時，AP-1會迅速激活。它的獨特之處在于，家族成員可以像積木一樣互相配對，形成多種“二聚體”組合，每種組合調(diào)控不同的基因。這相當(dāng)于一套內(nèi)置的生存工具箱。

研究假設(shè)，癌細(xì)胞利用AP-1進(jìn)行“試錯”：不斷嘗試不同的二聚體組合，改變基因表達(dá)模式，直到找到最能幫助自己扛住藥物壓力的一種組合。成功的組合會被穩(wěn)定下來，無效的則被丟棄。

經(jīng)過多輪篩選，細(xì)胞鎖定最佳適應(yīng)狀態(tài)，并通過表觀遺傳“記憶”傳遞給下一代，于是耐藥腫瘤形成。這就像一個運行在每個癌細(xì)胞內(nèi)部的進(jìn)化算法。

這一機(jī)制的意義在于：當(dāng)前多數(shù)療法針對癌細(xì)胞的某一特定狀態(tài)，但是癌細(xì)胞會變。如果能夠阻斷AP-1的“學(xué)習(xí)”能力，或許可以從源頭阻止耐藥發(fā)生。

有意思的是，類似機(jī)制可能不僅限于癌癥。證據(jù)表明，AP-1介導(dǎo)的適應(yīng)性過程也參與正常生理功能，如大腦記憶形成和皮膚傷口愈合。

下一步，團(tuán)隊計劃利用CRISPR基因編輯和單細(xì)胞分析，系統(tǒng)繪制不同AP-1組合與特定藥物耐藥之間的對應(yīng)關(guān)系，并探索將常規(guī)抗癌藥與“抗適應(yīng)”藥物聯(lián)合使用的策略。

研究人員指出，新模型可能深刻改變對癌癥治療的思考方式。除了針對癌細(xì)胞當(dāng)前的狀態(tài)，可能還需要打擊它的適應(yīng)能力。如果這一機(jī)制被進(jìn)一步驗證，將為克服腫瘤耐藥開辟全新方向。

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