Protein &?Cell |?高璞/李棟/卜鵬程合作揭示AIM2免疫激活和調控新機制

對異常核酸的識別和應答，是機體感知病原感染與危險應激的核心機制。其中，AIM2是負責識別胞質雙鏈DNA的重要受體，激活 后 可啟動炎癥小體與泛凋亡小體等關鍵免疫復合物的組裝，進而驅動炎性細胞死亡。AIM2與感染免疫、腫瘤免疫及自身免疫密切相關，其激活與調控機制一直是天然免疫領域的重要問題。

過往研究已對AIM2激活機制形成了基本認識。目前模型認為，當胞質DNA出現時，多個AIM2分子的HIN結構域需要密集結合于同一根DNA的有限區段（約20 bp），由此促使多個PYD結構域在空間上相互鄰近，進而促進PYD-PYD互作裝配，并為下游炎癥小體組裝提供基礎；而連接HIN和PYD的內在無序區（IDR）則被認為主要承擔柔性連接作用，并不發揮其他重要功能。

然而，這一經典模型仍難以回答幾個關鍵問題：低豐度AIM2為何能夠在廣闊胞質中迅速匯聚到有限DNA區段上，并高效組織炎癥小體和泛凋亡小體的組裝；其激活為何對DNA長度存在顯著依賴，長度要求遠大于 模 型所對應的約20 bp；許多疾病相關突變為何落在IDR等過去被認為并不關鍵的區域；以及不同宿主和病原因子又如何對AIM2激活進行調控。

近 日 ，中國科學院生物物理所 高璞 /卜鵬程 和清華大學 李棟 合作團隊于 Protein & Cell 雜志在線發表了題為DNA-triggered AIM2 condensation orchestrates immune activation and regulation的研究成果 ，對上述關鍵問題提供了合理解釋 。 研究發現，多價互作驅動的AIM2-DNA 相分離能夠形成動態 凝聚體， 其作為平臺 促進AIM2炎癥小體和泛凋亡小體的組裝和激活，從而高效啟動免疫響應。同時，AIM2-DNA凝聚體還作為調控樞紐， 受到 宿主和病原 的 干預 ，進而 調控免疫激活。研究還進一步通過篩選關鍵突變，在生化、細胞和小鼠模型等多個層面證明了AIM2-DNA相分離與其功能的因果關聯。

作者 首先注意到，無論在DNA刺激還是病原感染條件下，內源性AIM2在細胞中都會形成明顯的點狀聚集。圍繞這一現象，作者在體外和細胞內分別進行了重構與觀察，發現AIM2在DNA存在時可迅速形成具有 液-液相分離 特征的凝聚體。這些凝聚體能夠發生融合，并在FRAP實驗中表現出明顯的熒光恢復，說明其具有動態分子交換能力。進一步分析還表明，較長的DNA比短DNA更易誘導AIM2形成凝聚體，這一點與AIM2激活對DNA長度存在要求的現象相一致。

在機制層面， 作者 發現，AIM2-DNA凝聚并非由單一相互作用驅動，而是依賴多個結構區域共同提供的多價作用。截短體和突變體分析 表明 ，PYD、HIN和IDR對凝聚形成都有重要貢獻。尤其值得注意的是，IDR上的正電荷殘基雖然對DNA結合本身影響有限，但卻對凝聚 現象至關重要 ，這說明IDR并非只是提供柔性和長度的被動連接區，而是直接參與了AIM2高階組裝過程。此外，與鼠源蛋白相比，人源AIM2中還存在可增強凝聚能力的額外DNA結合位點，提示不同物種在這一機制上可能存在功能優化。

在明確AIM2能夠形成DNA誘導的凝聚體后，作者考察了這種凝聚在下游復合物組裝中的作用。結果顯示，AIM2-DNA凝聚體可有效富集ASC、caspase-1以及多種泛凋亡小體相關組分，從而為炎癥小體和泛凋亡小體的形成提供局部平臺。更進一步， 作者 結合cryo-ET和cryo-EM分析，直接觀察到活化態ASC纖維從AIM2-DNA凝聚體中延伸生長。這些結果說明，AIM2-DNA凝聚并非伴隨激活出現的次級現象，而是與下游信號復合物的高效組裝直接相關。

為進一步判斷AIM2-DNA凝聚是否真正決定免疫功能，作者構建了特異性破壞凝聚能力、而不影響其他已知功能的突變體，并在細胞和動物水平進行了系統驗證。結果表明，在凝聚受損的條件下，AIM2介導的炎癥小體和泛凋亡小體組裝均明顯減弱，且細胞焦亡、細胞凋亡 和 細胞壞死過程均受到抑制。也就是說，AIM2-DNA凝聚不僅影響單一分子事件，而是直接關系到多條炎性細胞死亡通路的有效啟動。

這一機制的重要性在體內同樣得到了驗證。在 Francisella novicida 感染模型中，AIM2凝聚缺陷小鼠表現出更高死亡率、更嚴重體重下降以及更高的組織細菌負荷；在DSS誘導結腸炎模型中，這些小鼠也出現了更嚴重的結腸縮短、炎癥浸潤以及組織病理損傷。這些結果表明，AIM2-DNA凝聚不僅是細胞內信號轉導的一個步驟，而且對于宿主抗感染防御和腸道穩態維持都具有重要意義。

除了解釋AIM2如何被激活，該研究還回答了AIM2如何被調控的問題。作者發現，宿主來源的p202和病毒來源的VP22都能夠通過干擾AIM2-DNA凝聚來抑制AIM2激活。前者依賴其DNA結合能力及其與AIM2的直接互作破壞AIM2凝聚，后者則通過與DNA形成競爭性凝聚體 而 削弱AIM2有效組裝。這說明，AIM2-DNA凝聚體不僅是信號激活的平臺，同時也是宿主維持免疫穩態和病原實施免疫逃逸的重要調控靶點。

綜上 ，該研究提出了一個不同于傳統局部裝配模型的新機制：AIM2并非僅依賴同一根DNA有限區段上的局部組裝來實現激活，而是通過DNA誘導的凝聚過程，在更高層次上組織下游信號復合物的組裝與調控。這一機制不僅為AIM2的高效DNA識別、DNA長度依賴性激活以及IDR區域的功能意義提供了統一解釋，也揭示了宿主與病原體圍繞AIM2通路展開調控的新層次。相關發現為理解胞質DNA免疫識別提供了新的機制框架，也為感染、炎癥和自身免疫相關疾病的干預提供了新的思路。

圖： DNA誘導的AIM2相分離介導免疫激活及調控

生物物理所高璞研究員、清華大學李棟教授、生物物理所卜鵬程研究員為共同通訊作者；博士后李權錦、耿曉涵、副研究員晏薈文和博士生李肇隆為共同第一作者。

https://doi.org/10.1093/procel/pwag024

制版人： 十一

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