Sci Adv |?曾漢林團隊揭示黏膜黑色素瘤表型可塑性機制與聯合干預新策略

免疫檢查點抑制劑及針對 BRAF 突變的靶向治療顯著改善了皮膚型黑色素瘤（Cutaneous Melanoma）的臨床預后，但在亞洲人群中占比達22%–25%的黏膜黑色素瘤亞型（Mucosal Melanoma,MM）仍表現出高度侵襲性及廣泛治療耐受，患者的5年生存率不足15%。盡管“黏膜組織起源”被認為是決定該疾病生物學行為的重要因素，但其如何驅動腫瘤表型演化與耐藥形成的機制長期未被系統闡明。

近日，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院/上海精準醫學研究院曾漢林課題組聯合郭偉教授團隊在Science Advances發表了題為 Tissue-Specific Inflammation Induces Cell State Plasticity with Oncogenic Addiction in Mucosal Melanoma 的最新研究成果。該研究通過整合大樣本單細胞與 Bulk 轉錄組多組學數據，首次系統揭示了黏膜特異性慢性炎癥通過重塑微環境，驅動腫瘤細胞“表型可塑性（Cell State Plasticity）”的演化機制，并精準鎖定了耐藥細胞對 HER2/3 的“致癌基因依賴”（圖一），為這一中國高發腫瘤開辟了全新的聯合用藥策略。

圖一：本研究示意圖

臨床表型解碼：腫瘤色素脫失作為細胞狀態重塑信號

研究團隊首先基于長期臨床觀察注意到，黏膜黑色素瘤在原發灶演進過程中普遍呈現明顯的色素脫失表型，約一半病例表現為低色素或無色素狀態，并且在同一腫瘤內部常存在高色素與低色素區域并存的空間異質性（圖二）。其色素脫失程度與較高的AJCC分期及不良預后顯著相關。多組學分析顯示，這一表型變化并非單純增殖增強，而是腫瘤細胞發生顯著表型可塑性：下調黑色素分化相關基因，同時激活神經嵴干細胞樣（NCSC-like）轉錄狀態。與其他黑色素瘤亞型相比，黏膜來源腫瘤中NCSC樣細胞比例顯著升高，為其高度侵襲性與廣泛治療耐受提供了細胞學基礎。

微環境共進化：黏膜特有炎癥“馴化”促炎巨噬細胞，驅動腫瘤去分化

腫瘤的演化軌跡深刻受制于其組織微環境。皮膚與黏膜在組織解剖學和免疫屏障上的本質差異，決定了兩者截然不同的腫瘤演化路徑。口腔、消化道等黏膜組織作為機體抵御病原體的第一道防線，常年處于動態的免疫應答與高強度的慢性炎癥狀態。團隊創新性地將黏膜黑色素瘤的單細胞圖譜與典型慢性黏膜炎癥（如牙周炎）數據進行交叉比對整合，揭示了關鍵的微環境演化特征：在腫瘤發生發展過程中，負責維持正常黏膜組織穩態的駐留型巨噬細胞（C1Q+ Macrophages）顯著耗竭；取而代之的，是在黏膜特有慢性炎癥刺激下大量誘導聚集的 COX2+ 促炎型巨噬細胞。細胞間通訊網絡分析與空間多色免疫熒光技術證實，聚集于腫瘤細胞周圍的 COX2+ 巨噬細胞是驅動表型轉換的微環境核心。這些巨噬細胞通過持續分泌高濃度的促炎因子 TNFα，激活腫瘤細胞表面的 TNF 受體，強制啟動了腫瘤細胞向 NCSC 狀態的去分化程序。該發現首次闡明了“黏膜起源”特有的炎性微環境能夠在演化過程中直接賦予腫瘤細胞的耐藥表型。

靶向脆弱性轉化：鎖定 HER2/HER3 依賴，誘導協同致死

進一步研究發現，該去分化狀態同時形成新的信號依賴性脆弱環節。NCSC樣腫瘤細胞高度依賴HER2/HER3信號維持干性，而促炎巨噬細胞還通過分泌 AREG、EREG 及 NRG1 等配體強化旁分泌支持網絡。基于這一機制脆弱性，研究團隊在原代細胞及患者來源異種移植模型中證實，HER家族抑制劑 Afatinib 聯合化療可顯著增強抗腫瘤效果并逆轉化療耐受。

本研究立足于亞洲人群亟待解決的臨床痛點，在理論層面上，系統闡明了“黏膜組織起源特征—局部特異性炎癥—巨噬細胞極化—腫瘤細胞可塑性”的完整時空演化鏈條，揭示了黏膜黑色素瘤與皮膚黑色素瘤在臨床表型與耐藥特性上存在顯著差異的分子基礎。在臨床轉化層面上，本研究打破了依賴基因組突變的傳統靶向治療局限，通過鎖定特定的“細胞狀態”，提出了一種“靶向 HER 通路聯合經典化療”的全新干預范式。鑒于該策略所涉及的藥物均已具備成熟的臨床安全性數據，這一干預方案有望迅速推進至前瞻性臨床試驗，為突破黏膜起源黑色素瘤的治療瓶頸提供堅實的科學依據與具有高度可行性的破局思路。

上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院/上海精準醫學研究院曾漢林研究員及九院口腔頜面頭頸腫瘤科郭偉主任為本研究的共同通訊作者。附屬九院馬旭輝醫師、馬彥妮博士、張立博士、劉瑞欣助理研究員、夏榮輝醫師及郝美靈為共同第一作者。本研究還得到了復旦大學附屬眼耳鼻喉醫院黏膜黑色素瘤診治中心主任宋小樂醫生、精準院雷鳴及卞遷教授、九院任國欣及張燕捷醫師、加州大學舊金山分校A. Hunter Shain教授及猶他大學亨茨曼癌癥研究中心Robert Judson-Torres教授等國內外多中心科研及臨床團隊的合作支持。

注：曾漢林課題組現長期面向海內外招聘博士后，誠邀具有腫瘤學、免疫學及生信分析背景的青年學者加盟，共同推進腫瘤可塑性、微環境及耐藥等領域的研究。課題組主頁：https://www.shipm.cn/list/464/page_1.html

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