Mol Cell?|?黃開猛等揭示3’UTR非編碼區通過染色質環調節MRE11轉錄維持基因組穩定性

MRE11是DNA損傷應答(DNA damage response,DDR) 通路中的核心因子之一，作為MRN (MRE11-RAD50-NBS1) 復合物的重要組成部分，在DNA雙鏈斷裂的識別、末端切除修復以及復制叉穩定中發揮關鍵作用，其功能對于維持基因組穩定性至關重要。既往研究主要集中于MRE11蛋白水平的調控，尤其是翻譯后修飾（如磷酸化、泛素化，乳酸化等）如何影響其活性、穩定性及與其他修復因子的相互作用。這些研究揭示了MRE11在DNA損傷應答中的動態調控機制，但相對而言，對于其轉錄層面的調控關注較少。

基因轉錄調控主要由啟動子、增強子以及轉錄因子協同作用，通過招募RNA聚合酶II啟動轉錄；同時，DNA甲基化、組蛋白修飾等表觀遺傳修飾也通過改變染色質開放程度影響基因轉錄活性。近年來研究表明，基因轉錄調控還依賴于染色質三維結構層面的精細調控，例如：遠端調控區域通過染色質環 (chromatin loop) 與啟動子形成空間互作，從而精細調控基因表達。此外，3'非翻譯區 (3’ untranslated region, 3'UTR) 的多聚腺苷酸化位點 (polyadenylation site, PAS) 也被發現除參與mRNA加工外，可能具有潛在的轉錄調控功能。然而，在DNA損傷應答過程中，細胞是否也利用這些調控機制動態調節修復基因表達 (例如MRE11) 來應答DNA損傷仍有待進一步研究。

2026年4月16日，哈佛醫學院附屬丹娜-法博癌癥研究院黃開猛博士與放射腫瘤研究部主任Dipanjan Chowdhury教授團隊在Molecular Cell在線發表了題為MRE11 proximal polyadenylation site-mediated looping impacts transcription and genomic stability的研究論文。該研究深入研究MRE11非編碼區元件通過調節MRE11轉錄進而調控基因組穩定性的分子機制。該研究不僅將MRE11的功能從經典的DNA損傷修復拓展至DNA復制調控層面，也為理解細胞在高密度或應激條件下如何協調復制與生長提供了新的視角。

可變多聚腺苷酸化(alternative polyadenylation,APA) 通過選擇不同的PAS生成不同3'UTR長度的轉錄本，從而影響mRNA的穩定性、定位及翻譯效率。既往研究表明，腫瘤細胞便好使用近端PAS (proximal PAS, pPAS)，導致3'UTR縮短，進而減少miRNA及RNA結合蛋白的負調控位點，最終促進蛋白表達水平的上升。然而在DNA損傷應答過程中，細胞是否也會通過APA調控PAS選擇，以動態調控DNA損傷蛋白的蛋白水平（如MRE11）這一機制來動態調控DDR？

圍繞這一問題，Chowdhury教授團隊成員黃開猛博士首先從TCGA中160例攜帶MRE11基因突變的患者開展聯合分析，發現其中有10例突變位于MRE11的3’UTR的pPAS附近，且對應患者的MRE11表達水平相對降低，暗示pPAS參與其表達調控。雖然進一步探索中發現在DNA損傷條件下未觀察到明顯的APA位點選擇變化，但是在功能實驗中，MRE11pPAS缺失導致MRE11蛋白水平下降并且增強細胞對DNA損傷的敏感性。

在此基礎上，作者在細胞表型分析中發現：MRE11pPAS敲除細胞系在達到confluency后未能正常發生接觸抑制 (Contact inhibition) ，仍持續增殖，表現出明顯的細胞周期退出缺陷，并最終因過度生長導致培養環境惡化和細胞死亡。進一步分子機制研究表明，該表型與異常持續的DNA復制活動相關；抑制DNA復制或是外源性恢復MRE11表達均可挽救這一異常表型。

在轉錄調控分子機制層面，作者發現MRE11pPAS可以通過參與染色質三維結構調控其轉錄活性。具體而言，pPAS區域能夠與MRE11啟動子形成Promoter–3'UTR的染色質環，從而促進RNA PolII在MRE11基因位點的募集與轉錄，進而調節MRE11的表達水平。此外，這種調控機制可能也存在于其他的DDR相關基因中。

綜上，本研究從染色質三維結構的視角出發，揭示了MRE11基因3'UTR中pPAS通過介導Promoter–3'UTR染色質環參與轉錄調控。同時，該調控機制在復制穩態維持及細胞周期退出過程中具有一定的功能，其異常與基因組不穩定及細胞命運改變相關。整體而言，該研究在一定程度上拓展了對非編碼區元件功能及MRE11調控機制的認識，也為理解基因表達的空間調控模式提供了新的參考。

哈佛醫學院附屬丹娜-法伯癌癥研究院黃開猛博士為第一作者，Dipanjan Chowdhury教授為通訊作者。在研究過程中，哈佛醫學院附屬丹娜-法伯癌癥研究院腫瘤內科Rameen Beroukhim教授及法國圖盧茲大學Ga?lle Legube教授提供了重要支持與指導。此外，哈佛醫學院附屬丹娜-法伯癌癥研究院從科博士為本研究提供了寶貴幫助。

https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(26)00208-X

制版人： 十一

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