Cell Metab |?從燃料到“泄壓閥”：線粒體乳酸調控氧化還原穩態的新機制

撰文 | 阿童木

線粒體是細胞能量代謝的核心樞紐，負責將多種碳源轉化為ATP。葡萄糖經糖酵解在細胞質中生成丙酮酸，而乳酸與部分氨基酸也可通過不同代謝途徑轉化為丙酮酸，共同構成線粒體氧化代謝的重要底物來源。丙酮酸進入線粒體基質后，經丙酮酸脫氫酶復合體轉化為乙酰輔酶A，進入三羧酸循環（TCA循環）被逐步氧化為CO2，并伴隨生成還原當量NADH和FADH?。這些高能電子載體將電子輸送至電子傳遞鏈，驅動質子跨內膜轉運，建立跨膜電化學梯度，最終通過氧化磷酸化合成ATP【1】。

乳酸傳統上被視為糖酵解的“終產物”，由乳酸脫氫酶（LDH）催化丙酮酸還原生成，并通過單羧酸轉運蛋白在細胞與組織間循環，實現碳源與還原力的再分配【2】。然而，近年來越來越多的研究表明，乳酸不僅是代謝中間體，還是重要的信號分子，可通過調節細胞內氧化還原狀態、激活G蛋白偶聯受體以及參與蛋白質乳酰化等翻譯后修飾過程，廣泛影響細胞功能【2】。

在此基礎上，“細胞內乳酸穿梭”模型進一步提出，乳酸可直接進入線粒體并被氧化利用，從而在細胞不同區室之間實現碳流與能量的耦聯【3】。然而，這一模型始終存在爭議【2】。一方面，部分研究支持線粒體內存在乳酸氧化機制；另一方面，也有證據認為乳酸必須在胞質中先轉化為丙酮酸后方可被線粒體利用。這一分歧在一定程度上反映了現有實驗方法的局限性。因此，一個關鍵問題始終亟待解決：乳酸究竟是線粒體的直接燃料，還是一種被細胞主動調控的代謝產物？

近日，智利科學研究中心（CECs）的L. Felipe Barros與Pamela Y. Sandoval實驗室等在Cell Metabolism雜志發表了題為Mitochondrial lactate venting limits oxidative stress的研究文章，提出哺乳動物線粒體并不利用乳酸供能，反而通過基質內LDH將丙酮酸轉化為乳酸，并通過依賴MPC參與的轉運通路將其外排。在高還原狀態或低氧條件下，這一過程顯著增強，通過再生NAD?、降低還原當量積累，從而緩解電子傳遞鏈壓力并抑制活性氧（ROS）產生。基于此，作者提出“乳酸泄壓閥（lactate vent）”模型，將乳酸重新定義為調控線粒體氧化還原穩態（NADH/NAD?平衡與ROS水平）的關鍵分子。

研究首先利用基因編碼的乳酸熒光傳感器，在多種細胞類型中直接檢測到線粒體基質內存在穩態的乳酸庫存，其濃度約為0.6至1.5 mM。該乳酸庫能夠在數秒內響應細胞外乳酸或葡萄糖濃度變化，并與胞質乳酸水平保持同步。這一結果表明，線粒體并非乳酸隔絕區，而是與胞質之間存在快速交換的動態系統。體內實驗進一步顯示，小鼠皮層神經元線粒體中的乳酸水平可隨血乳酸的生理波動同步改變，提示該過程具有生理相關性。

在確認線粒體內存在乳酸池后，作者進一步解析其來源與轉運機制。通過透化質膜的方法直接研究線粒體，作者發現乳酸攝取呈典型的飽和動力學特征，并存在反式加速現象，提示其依賴特定載體介導。藥理學實驗顯示，抑制質膜單羧酸轉運蛋白對線粒體乳酸攝取影響有限，而線粒體丙酮酸載體抑制劑UK5099則顯著抑制該過程。進一步的遺傳學證據表明，MPC2缺失可使乳酸攝取降低約一半，說明MPC在乳酸跨線粒體內膜轉運過程中發揮重要作用。

進一步實驗揭示，線粒體不僅能夠攝取乳酸，還具備生成乳酸的能力。在高濃度丙酮酸存在條件下，線粒體基質內可產生乳酸，這一過程在MPC缺失時顯著受阻。該結果提示，線粒體基質中存在功能性LDH活性，可催化丙酮酸向乳酸的轉化，構成一個此前未被充分認識的代謝通路。

然而，盡管線粒體能夠攝取并生成乳酸，關鍵問題在于乳酸是否能夠作為氧化底物驅動呼吸。通過監測NADH/FAD自發熒光變化以及基質pH（電子傳遞鏈活性的指標），研究發現丙酮酸或谷氨酸/蘋果酸可迅速激活電子傳遞鏈，而乳酸在相同條件下均未引起任何可檢測的變化。在HEK293細胞及神經元中，無論線粒體處于何種能量狀態，乳酸均無法有效驅動呼吸鏈活性。這一結果直接否定了乳酸作為線粒體燃料的功能假設。

在此基礎上，作者將研究重點轉向乳酸生成的功能意義。多項實驗表明，無論在透化細胞體系還是分離線粒體中，在底物存在條件下均可觀察到乳酸向胞外釋放。胞外乳酸傳感器進一步證實，在能量化神經元中，丙酮酸刺激可誘導乳酸釋放。與此同時，阻斷MPC會導致線粒體基質乳酸積累，并伴隨過氧化氫水平顯著升高。這一現象在輕度缺氧條件下更為明顯，而缺氧本身也可促進線粒體乳酸生成。

從機制上看，丙酮酸向乳酸的轉化過程伴隨著NADH被氧化為NAD?。因此，當線粒體處于高NADH/NAD?比或電子傳遞鏈受限的狀態時，通過將丙酮酸還原為乳酸并外排，可以有效再生NAD?，減少還原當量在電子傳遞鏈中的積累，從而降低電子泄漏并抑制ROS生成。在這一框架下，乳酸不再是單純的代謝副產物，而成為一種用于調節線粒體氧化還原平衡的關鍵“緩沖器”。

基于上述結果，作者提出“乳酸泄壓閥”模型：在線粒體處于高還原壓力或低氧環境時，基質內LDH將丙酮酸轉化為乳酸，并通過依賴MPC的轉運機制將其輸出，從而快速降低NADH水平并緩解氧化壓力。與傳統通過解偶聯蛋白耗散能量的機制不同，這一過程不依賴氧氣，也不會以熱量形式消耗能量，而是以乳酸形式實現還原當量的轉移與再分配。

綜上所述，本研究重塑了乳酸在線粒體代謝中的角色，證明了乳酸并非線粒體的燃料，而是一種在代謝壓力下被主動生成并輸出的調節性產物。通過建立LDH–MPC耦聯的乳酸外排通路，細胞能夠在維持能量代謝的同時有效控制氧化應激。這一發現不僅為理解細胞如何應對低氧與代謝失衡提供了新的理論框架，也為腫瘤代謝、神經系統疾病以及免疫代謝等領域的研究提供了重要啟示。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.02.020

制版人： 十一

參考文獻

1. Martínez-Reyes I, Chandel N S. (2020) Mitochondrial TCA cycle metabolites control physiology and disease.Nat. Comm., 11(1): 102.

2. Glancy, B., et al. (2021). Mitochondrial lactate metabolism: history and implications for exercise and disease.J. Physiol.599, 863–888.

3. Brooks, G.A. (2018). The science and translation of lactate shuttle theory.Cell Metab. 27, 757–785.

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