IF=53！上海大學王嬌/趙春華團隊破解腦衰老關鍵機制

隨著全球人口老齡化進程加快，與年齡相關的認知功能衰退已成為亟待解決的重大健康挑戰。大腦衰老是一個復雜的生物學過程，其特征是中樞神經系統結構和功能的進行性退化，常伴隨學習記憶能力下降及神經退行性疾病風險增加。研究表明，血腦屏障完整性在衰老過程中最早受損的區域之一是海馬區，導致異常的二價鐵離子（Fe2?）在腦內蓄積。然而，這些積累的鐵離子如何被遞送至特定腦區并誘導海馬神經元功能障礙及年齡相關退行性變的機制，此前長期懸而未決。

2026年，上海大學王嬌、趙春華研究團隊在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊發表了題為“Targeting ATP11B-YAP axis repairs mitochondrial function and inhibits neuronal ferroptosis to attenuate age-related cognitive decline”的研究論文。該研究由Qi Wenxin、Liu Qian、Wang Jiao以及Robert Chunhua Zhao等研究人員共同完成。研究團隊綜合利用單細胞轉錄組測序、空間轉錄組學、ATAC-seq及ChIP-seq等多維度技術手段，系統揭示了磷脂翻轉酶ATP11B在大腦衰老進程中的核心調控作用，并提出靶向ATP11B-YAP軸修復線粒體功能、抑制神經元鐵死亡的干預新策略。

研究團隊首先發現，在老年小鼠和ATP11B基因敲除小鼠的大腦海馬及皮層區域，Fe2?含量均顯著升高，同時血腦屏障緊密連接蛋白表達下降，通透性增加。行為學實驗結果顯示，ATP11B缺失小鼠在三箱社交實驗、轉棒實驗、水迷宮及Y迷宮測試中均表現出明顯的社交行為異常、運動協調能力下降及空間記憶障礙。通過單細胞核RNA測序和空間轉錄組學分析，研究人員發現ATP11B缺失導致室管膜細胞亞群比例發生顯著變化，其中與離子轉運相關的EP2和EP3亞群代償性增加，而室管膜細胞向海馬周邊區域異常彌散分布，提示其可能介導了Fe2?向神經元的異常轉運。進一步的細胞實驗證實，敲低ATP11B可顯著增加神經元內Fe2?水平，上調轉鐵蛋白受體表達，同時降低鐵蛋白重鏈1水平，激活鐵自噬相關基因NCOA4，最終引發脂質過氧化累積、谷胱甘肽耗竭及鐵死亡關鍵蛋白ACSL4上調、GPX4下調，明確表明ATP11B缺失可觸發神經元鐵死亡。

在機制層面，研究深入揭示了ATP11B調控線粒體功能與神經元衰老的分子網絡。蛋白互作網絡分析及功能富集分析顯示，ATP11B缺失導致線粒體呼吸鏈關鍵亞基Cox5a、Ndufab9及Ndufa4等表達顯著下調，線粒體復合物Ⅰ和Ⅳ活性降低，線粒體膜電位去極化，氧消耗率下降，而糖酵解代償性增強。與此同時，ATP11B缺失誘導線粒體動力學失衡，分裂相關蛋白DRP1和FIS1表達升高，融合蛋白MFN1和MFN2表達下降，線粒體出現明顯碎片化和空泡化，并通過上調PARKIN、PINK1及LC3等自噬標志物激活代償性線粒體自噬。此外，神經元衰老標志物P16、P21、P53表達升高，脂褐素沉積增加，線粒體和胞內活性氧水平顯著上升，樹突棘復雜度降低，神經元興奮性及突觸傳遞功能受損。表觀遺傳學分析進一步表明，ATP11B缺失降低了KLF4轉錄因子結合區域的染色質可及性，抑制Hippo信號通路，促使YAP1核轉位并與TEAD1結合，進而啟動ACSL4、Trp53及Cdkn1a等鐵死亡及衰老相關基因的轉錄，同時組蛋白H3K18和H4K12位點的乳酰化修飾水平顯著升高。

值得關注的是，研究團隊通過尾靜脈注射過表達ATP11B的慢病毒對18月齡老年小鼠進行干預治療。結果顯示，治療組小鼠的步長、跑臺力竭時間、平衡木停留時間及運動協調能力均顯著改善，曠場實驗中自主活動能力增強，新物體識別指數提高，Y迷宮及水迷宮測試中空間記憶和學習能力明顯恢復。高爾基染色及Sholl分析證實，過表達ATP11B可顯著增加神經元樹突長度和樹突棘復雜度，逆轉鐵死亡相關蛋白表達異常并改善線粒體分裂狀態。