【JACS】羧酸同系化，條件溫和，復雜分子14步變2步！

《Homologation of Carboxylic Acids Using a Radical-Polar Conjunctive Reagent》

J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 32919?32924

羧酸是藥物分子和天然產物中廣泛存在的結構，但其直接單碳同系化【】長期面臨挑戰。 在藥物發現中，通過向底物添加一個碳原子實現分子同系化，能夠快速獲取性質優化的化合物，但現有方法需依賴羧酸衍生物的多步反應， 傳統方法需通過酰氯、硫酯等中間體進行多步反應，且依賴高活性/有毒試劑（如重氮甲烷）。

本文報道了首例基于天然羧酸的一步直接同系化反應，利用新型（1-磷酰基）乙烯基磺酸酯試劑，在溫和條件下實現了脂肪族羧酸及生物活性復雜分子的高效同系化， 該方法通過自由基-極性聯合機制，將羧酸鏈延長一個碳原子，生成酯、酰胺和羧酸等同系物。該試劑可通過自由基鏈轉移或光氧化還原催化兩種互補機制參與反應，并引入“離域酰基自由基”新合成子。此策略解決了有機合成中長期存在的挑戰， 解決了傳統方法（如Arndt-Eistert反應、Barton反應）需多步衍生化、使用有毒試劑的局限性。有望通過快速構建多樣化同系物加速藥物研發。

試劑設計與機理

（1-磷酰基）乙烯基磺酸酯（1）：雙功能設計，兼具自由基捕獲（乙烯基磺酸酯部分）與極性反應活性（磷酰基），可作為“離域酰基自由基”合成子。對溴苯磺酰基（Brosyl, Bs）的引入增強了試劑的結晶性和操作穩定性，適合長期儲存。

O-烯基羥肟酸酯（2）：通過熱解或光激發生成高活性叔丁酰胺基自由基（tBu-N-O·），引發羧酸的脫羧反應。

自由基鏈轉移機制

引發階段：試劑2在加熱（通常為80°C）下分解，生成 酰胺基自由基。

脫羧過程： 酰胺基自由基通過O-H氫原子轉移（HAT）奪取羧酸的羥基氫，生成羧酸自由基，隨后脫羧形成烷基自由基（R·）。

自由基加成與鏈轉移：烷基自由基（R·）與試劑1發生SH2'極性匹配加成，生成酰基膦酸酯中間體，并釋放芳基磺酰自由基（ArSO2·）。磺酰自由基與試劑2結合，完成鏈傳遞循環。

親核取代：酰基膦酸酯中間體在DBU（1,8-二氮雜雙環十一碳-7-烯）作用下，與親核試劑（醇、胺、水等）反應，生成酯、酰胺或羧酸等同系物。

光氧化還原催化路徑

催化體系：使用有機光催化劑（如吖啶鹽）替代試劑2，在藍光照射下激發催化劑至單線態，通過單電子轉移（SET）氧化羧酸生成羧酸自由基陽離子，隨后脫羧形成烷基自由基。避免鏈引發劑2的使用，適合對熱敏感底物；但需權衡反應效率（產率略低于自由基鏈轉移路徑）。

底物適用性與應用

脂肪族羧酸：伯羧酸（如正戊酸、異丁酸），產率中等（40-60%），可能與自由基穩定性相關。仲羧酸（如環己基乙酸、螺[3.3]庚烷羧酸），高產率（70-90%），因仲烷基自由基更穩定。叔羧酸（如金剛烷羧酸），高效轉化，叔自由基的高穩定性促進反應進行。

含雜環/張力環羧酸：環丙烷、立方烷、螺環等張力環羧酸（如[1.1.1]雙環戊烷羧酸）可順利同系化。苯并噻唑取代的芳基乙酸（如18）耐受雜環，產率59%。

親核試劑多樣性： 醇類， 伯/仲醇（如甲醇、環己醇）高效生成酯。胺類，脂肪胺（如芐胺、嗎啉）、芳香胺（如苯胺）及手性胺（如(-)-偽麻黃堿）均可參與。水/堿，直接水解生成羧酸同系物（如24），產率67%。

復雜分子與藥物分子：布洛芬（35）：選擇性脫羧，避免苯環鄰位C-H鍵干擾，產率94%。貝扎貝特（降脂藥前體，38）：生成季碳同系物，產率33%。異甜菊醇（天然產物，39）：高非對映選擇性（dr >20:1），產率73%。

合成應用與案例

天然產物合成(+)-Ambreinolide（40）：傳統方法：從芳樟醇出發需14步，總產率低。新方法只需要兩步（水解+同系化/環化），總產率48%，顯著簡化流程。

藥物分子構建NAMPT抑制劑（42）：原合成路徑7步反應，涉及多步保護/脫保護。新方法從螺[3.3]庚烷羧酸（41）出發，經同系化（產率67%）和酰胺化兩步完成，總產率64%。

本文開發的同系化策略 首次通過自由基-極性聯合試劑實現了羧酸的直接單碳鏈延長。新型（1-磷酰基）乙烯基磺酸酯試劑作為雙功能合成子，在自由基鏈轉移或光氧化還原催化下生成酰基膦酸酯中間體，可進一步多樣化修飾。該方法適用于基礎羧酸構建單元及復雜藥物分子，為天然產物和藥物衍生物的快速合成提供了高效工具。兩種催化體系（自由基鏈與光催化）互為補充，展示了試劑在自由基化學中的廣泛潛力。這一突破性方法將顯著推動合成化學與藥物化學的發展。