Nat Commun丨整合應激反應調控線粒體自噬，建立細胞在“壓力修復”與“受損清除”之間的平衡

線粒體不僅是細胞的能量工廠，更扮演著調控全局的 “CEO” 角色，通過能量供應 ，代謝物 合成 ， 以及鈣離子穩態等 的 多 重 調控來維持細胞穩態，因此其功能的完備對細胞生存至關重要。為了應對線粒體功能障礙，細胞進化出了精密的質控體系。一方面是整合應激反應（ ISR ），這是一套匯聚型的防御機制，在面對線粒體壓力時，主要通過感應分子 DELE1 捕捉膜電位去極化或 ATP 受阻等信號，激活 HRI 激酶并磷酸化 eIF2α ，從而引發全局翻譯抑制以減輕代謝負荷，并上調 ATF4 等轉錄因子驅動修復程序。另一方面則是線粒體自噬， 這個過程主要由 PINK1/Parkin 介導 ， 它側重于 “ 損毀清理 ” ：正常情況下 PINK1 會經由轉運復合體進入線粒體內部 ， 隨后被蛋白酶 切割后釋放出線粒體并被 蛋白酶體 降解； 而當受損導致蛋白轉運受阻時， PINK1 便會在外膜積聚并招募 Parkin 啟動自噬。 然而，目前關于 DELE1-HRI 分支的 ISR 與 PINK1 和 Parkin 介 導的線粒體自噬 之間聯系的研究依然知之甚少。

近日，美國康涅狄格大學健康中心的Xiaoyan Guo團隊在 Nature Communicati ons 上 發表了題為 The integrated stress response suppresses PINK1-dependent mitophagy by preserving mitochondrial import efficiency 的文章。 該研究揭示了整合應激反應（ISR）通過降低胞質翻譯負荷來提高線粒體蛋白轉運效率，從而促進PINK1的降解并抑制了線粒體自噬的觸發，建立了細胞在“壓力修復”與“受損清除”之間的一種精妙平衡。

首先，為了探究 DELE1 分支的 ISR 與 線粒體自噬 之間的聯系， 研究人員利用 CRISPR- d Cas9 技術敲 低 DELE1 來 抑制 ISR 的激活 ， 并通過雙激發光波長熒光蛋白 mtKeima 來檢測 線粒體自噬的水平。 研究人員發現， 當細胞在面對 ATP 合成受阻 等多種非去極化應激情況時， ISR 的抑制會導致 PINK1 在線粒體外膜累積和 自噬水平激增，且自噬強度與細 胞中 Parkin 水平 成正 相關。同時在敲除 PINK1 的細胞中并沒有檢測相同現象，這表明 DELE1 介導的 ISR 通過抑制 PINK1 的聚集來抑制線粒體自噬。

接下來為了探究這種聯系的具體機制，研究人員檢測 ATP 合成受阻時線粒體前體蛋白的轉運效率。多種實驗方法的結果都表明，抑制 ISR 的激活會影響線粒體前體蛋白的轉運，導致 PINK1 的過度聚集。 這是因為 ISR 的激活降低了整體胞質蛋白的翻譯速率，但這卻意外地優化了線粒體進口通道的負載壓力 ，與轉錄因子 ATF4 的上調無關 。然而在未激活 ISR 的受損細胞中，線粒體進口通道因負載過重而癱瘓，導致 PINK1 積聚。 ISR 介導的翻譯抑制減少了前體蛋白對 TOM 復合體的競爭，使 PINK1 能夠被高效地轉運進線粒體內部并被 切割釋放 ，從而阻止了自噬信號的放大。

研究進一步證明， 通過藥物處理（ CHX ）或激活其他通路（ mTOR ）來抑制蛋白翻譯可以挽救由于 DELE1 缺失無法激活 ISR 而造成的線粒體蛋白前體轉運缺陷，并抑制線粒體自噬的激活。而通過小分子物質激活其他分支 ISR 也可以達到相同的效果。 此外，研究人員還發現， DELE1 介導的 ISR 之所以抑制線粒體自噬可能與促進細胞存活相關，線粒體自噬的缺失與過度激活都是有害的，而 ISR 則是把自噬強度控制在合理范圍內，特別是細胞饑餓狀態下。

綜上所述，本文在分子水平闡述了綜合應激反應（ISR）與線粒體自噬之間的交叉對話機制。研究證明， ISR 不僅僅是一個被動的生存信號，它能通過優化線粒體蛋白進口的 “ 供需關系 ” ， 避免 PINK1 在線粒體外膜的累積 ，從而作為線粒體自噬的內源性抑制開關。這一發現對于理解線粒體相關疾病（如帕金森病，涉及 PINK1/Parkin 突變）具有重要意義。它提示我們，通過調控 ISR 強度或線粒體 蛋白轉運 效率，可能為干預線粒體質量控制異常相關的疾病提供新的治療策略。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-71630-6

制版人： 十一

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