PNAS | 南京大學魏嘉/湖南大學邢航合作開發新型嵌合體RECYC展現強大抗癌潛力

免疫檢查點阻斷療法雖已革新癌癥治療，但臨床響應率常因腫瘤免疫微環境中復雜的免疫抑制網絡而受限。其中，程序性死亡配體1不僅存在于腫瘤細胞表面，還在腫瘤相關髓系細胞（如巨噬細胞、中性粒細胞和樹突狀細胞）上廣泛表達，形成一個跨細胞類型的免疫抑制通信網絡。傳統抗體藥物采用化學計量模式阻斷PD-L1，僅能實現瞬時抑制，且無法清除整個蛋白支架，難以瓦解這一頑固網絡。因此，開發能夠實現多細胞、多輪次、持續性清除PD-L1的策略，成為突破當前免疫療法瓶頸的關鍵方向。

近日，南京大學魏嘉團隊與湖南大學邢航團隊在《美國國家科學院院刊》上發表了題為《Dynamic reprogramming of the tumor immune network via multicycle checkpoint degradation for cancer immunotherapy》的研究論文。研究團隊設計并開發了一種名為RECYC的新型受體介導內溶酶體循環嵌合體，通過將pH敏感的PD-L1結合肽與pH穩定的CI-M6PR靶向適配體偶聯，實現了對腫瘤細胞及髓系細胞上PD-L1的高效、多輪降解。

研究團隊首先通過單細胞測序分析證實，在小鼠4T1腫瘤模型及胃癌患者樣本中，PD-L1等免疫檢查點在腫瘤細胞和髓系細胞中廣泛表達，且其水平與患者免疫治療響應密切相關。基于此，研究團隊設計了RECYC。其中，PD-L1結合肽在生理pH下具有微摩爾級親和力，但在內體酸性環境中親和力顯著下降（約40%-60%），實現靶點解離；而CI-M6PR適配體則在高親和力下保持pH穩定性，確保受體持續結合。共聚焦顯微鏡及流式細胞術驗證了這一“捕獲-釋放”機制。

進一步研究發現，RECYC能介導CI-M6PR依賴的PD-L1內化與溶酶體降解。在4T1腫瘤細胞和RAW264.7髓系細胞中，RECYC處理18小時后，PD-L1水平呈劑量和時間依賴性下降。通過多輪攝取實驗及使用抑制CI-M6PR循環的對照（如單次循環降解的SS-RECYC或莫能菌素處理），研究證實RECYC具備多輪降解能力，CI-M6PR-適配體復合物在酸性內體中解離PD-L1后可回收到細胞膜進行下一輪靶向。

在體外共培養體系中，經RECYC預處理的4T1腫瘤細胞或髓系細胞（CD11b+）與CD8+ T細胞共培養后，T細胞活化標志物CD25、CD69及脫顆粒標志物CD107a顯著上調，干擾素-γ分泌及腫瘤殺傷能力亦優于PD-L1抗體、非靶向對照組及單次循環降解對照組。這表明，多細胞PD-L1清除能有效解除對T細胞的抑制，增強其效應功能。

在免疫“冷”腫瘤（4T1乳腺癌模型）和免疫“熱”腫瘤（CT26結腸癌模型）中，RECYC治療均展現出優于PD-L1單抗的抑瘤效果。體內藥效結果顯示，RECYC處理組小鼠腫瘤體積和重量顯著低于其他對照組。在自發乳腺癌MMTV-PyMT模型中亦觀察到類似趨勢，進一步證實RECYC在復雜免疫微環境中的治療潛力。

在腫瘤免疫微環境分析中，RECYC顯著降低了腫瘤細胞及髓系細胞（包括腫瘤相關巨噬細胞、中性粒細胞和樹突狀細胞）上的PD-L1表達。免疫細胞 profiling顯示，RECYC不僅增加了腫瘤浸潤CD8+ T細胞的比例及其活化水平，還重塑了髓系細胞群體，促進M1型巨噬細胞和N1型中性粒細胞極化，同時抑制免疫抑制性M2和N2亞群。相關性分析進一步證實，PD-L1清除程度與腫瘤體積縮小及免疫活化表型高度相關。

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