江蘇
肥厚型心肌。℉CM）是最常見的心肌病之一，也是年輕人猝死的重要原因。盡管 HCM 的主要致病基礎與心肌肌節相關基因變異有關，但基因型與表型之間往往缺乏清晰對應關系。
近期，Cardiology Plus 2025 年第四期刊登了復旦大學附屬中山醫院張書寧教授團隊的研究。該研究基于公開 GWAS 數據，采用孟德爾隨機化（MR）方法，系統評估了腸道菌群（GM）、血清代謝物、炎癥因子與 HCM 的潛在因果關聯。
結果顯示，18 個腸道菌群分類單元、49 項血清代謝物和 5 種炎癥因子與 HCM 存在顯著因果關聯；進一步分析提示，血清代謝物 C?糖基色氨酸和 X?12740 可能在部分 “菌群–HCM” 關聯中發揮中介作用，而炎癥因子未顯示明確中介效應。
該研究為 HCM 候選生物標志物和潛在治療靶點的探索提供了線索。
一、為什么要做這項研究？
1. HCM 的臨床痛點
HCM 影響全球約 2,000 萬人，患病率約為 1/200–1/500，以常染色體顯性遺傳為主。其核心病因是心肌肌節蛋白基因變異，但基因型–表型關聯不明確，同一突變可導致差異極大的臨床表型。傳統研究多聚焦遺傳層面，GM、代謝、炎癥等環境與系統因素的作用尚不清晰。
2. HCM 背后的腸道微生態、代謝與炎癥線索
GM 參與代謝調控與炎癥反應，與多種心血管疾病相關。既往研究表明，HCM 患者存在脂質代謝改變與慢性低度炎癥，但這些因素與 HCM 是相關還是因果，缺乏遺傳學證據。
3. 本研究核心目的
利用 MR 分析，明確 GM、血清代謝物、炎癥因子與 HCM 的因果關系，并篩選潛在中介分子。
二、研究用了什么 “工具”？
1. 核心原理
MR 以遺傳變異為工具變量，有助于降低混雜偏倚和反向因果偏倚，從而增強因果推斷的可信度。
2. 關鍵分析方法
- 雙樣本 MR（TSMR）：初步篩選暴露與結局的因果關聯。
- 兩步 MR：探索代謝物 / 炎癥因子的中介作用。
- 多變量 MR（MVMR）：同時納入 GM 與候選中介，評估直接效應與間接效應，并減少潛在偏倚。
- 貝葉斯模型平均 MR（MR?BMA）：適配高通量數據，識別最穩健的中介因子。
3. 數據來源
- 腸道菌群：MiBioGen 聯盟（18,340 人）和荷蘭微生物組計劃（7,738 人），共納入 418 個 GM 分類單元。
- 血清代謝物：加拿大老齡化縱向研究（CLSA）隊列，納入8,299 人，包含1,458 項代謝指標。
- 炎癥因子：來自 11 個 隊列的 14,824 名參與者，共測定 92 種炎癥相關蛋白。
- 肥厚型心肌病數據：來自 UK Biobank 與 FinnGen 的 Meta 分析，包括 507 例 HCM 和 489,220 例對照，共納入 24,199,797 個與 HCM 相關的單核苷酸多態性（SNP）。
三、核心結果：哪些因素在遺傳學分析中與 HCM 存在顯著因果關聯？
1. 腸道菌群：18 個分類單元與 HCM 相關
TSMR 分析揭示了特定腸道微生物類群與 HCM 風險之間存在顯著的遺傳因果關系，其中 Coprococcus 2 表現出較突出的風險相關性（Odds ratio [OR] = 2.25, P = 0.02），提示其可能是 HCM 的潛在不利因素之一，為后續機制研究提供了重要方向。
圖1. 孟德爾隨機化分析顯示 GM 與 HCM 的因果關聯
2. 血清代謝物：49 項與 HCM 存在因果關聯
將 1,400 種血清代謝物作為暴露因素，HCM 作為結局變量進行 MR 分析。逆方差加權（IVW）方法共鑒定出 49 種與 HCM 顯著相關的血清代謝物：24 種負向關聯代謝物，25 種正向關聯代謝物。
其中 X-13844 作為顯著的風險代謝物，而 5-十二碳烯酸與 13-羥基十八碳二烯酸（HODE）類物質則顯示出潛在的心臟保護效應，為進一步探討微生物-代謝物-疾病軸的機制提供了重要線索。后續分析需結合炎癥因子數據，系統解析多組學層面的中介通路。
具有中介證據支持的代謝物：C?糖基色氨酸：介導 Methanobacteria 綱 / 科 / 目與 HCM 的保護關聯，介導比例 7.79%、5.08%、5.08%（P = 0.01）。X?12740：介導 Prevotella copri 與 HCM 的保護關聯，介導比例 17.09%（P = 0.01）。
圖2. 孟德爾隨機化分析顯示血清代謝物與 HCM 的因果關聯
3. 炎癥因子：5 種與 HCM 相關，但無明確中介效應
經 MVMR 分析后，炎癥因子作為候選中介的關聯不再顯著，未發現其在菌群與 HCM 之間存在明確中介效應。
圖3. 孟德爾隨機化分析顯示炎癥因子與 HCM 的因果關聯
四、研究提示了什么？機制線索與未來方向1. 潛在機制提示
研究提示，Methanobacteria 相關類群（綱 / 目 / 科）可能通過降低 C?糖基色氨酸水平，部分介導其與 HCM 風險下降之間的關聯；Prevotella copri 可能通過提高 X-12740 水平，部分介導其與 HCM 風險下降之間的關聯。
2. 研究優勢
采用最新、最大規模 GWAS 匯總數據，統計效力充分。
組合多種 MR 方法，結果一致性好，穩健性高。
同時納入菌群、代謝、炎癥三維數據，系統評估 GM、血清代謝物和炎癥因子與 HCM 的潛在因果關聯。
3. 研究局限
研究對象以歐洲人群為主，結論外推至其他人群需驗證。
僅為觀察性遺傳因果分析，未開展機制實驗與干預研究。
菌群數據主要基于 16S rRNA 測序，更精確的物種水平信息仍有賴于宏基因組測序。
4. 未來研究方向
開展不同種族隊列驗證，提高結論普適性。
探索 C?糖基色氨酸、X?12740 作為 HCM 候選生物標志物的價值。
開展動物與細胞實驗，驗證菌群–代謝物–心肌肥厚的調控通路。
未來可探索針對相關菌群及代謝通路的干預策略。
五、總結
本研究基于多種孟德爾隨機化方法，系統評估了 GM、血清代謝物、炎癥因子與 HCM 之間的潛在因果關聯，識別出C?糖基色氨酸和X?12740這兩個值得關注的候選中介代謝物。結果提示，炎癥因子雖有部分指標與 HCM 存在因果關聯，但未顯示明確中介效應。
總體而言，該研究尚未確立完整機制通路，但為 HCM 的發病機制研究、候選生物標志物篩選及潛在干預靶點探索提供了遺傳學線索。
引用本文：Zhang, Yin1,2,3,4,5; Yang, Wenlong1,2,3,4,5; A, Jixiang1,2,3,4,5; Wu, Chunyu1,2,3,4,5; Liu, Xiaoyan1,2,3,4,5; Qian, Juying1,2,3,4,5; Zhang, Shuning1,2,3,4,5,*. Gut microbiota in combination with blood metabolites and inflammatory cytokines reveals characteristics of hypertrophic cardiomyopathy: a Mendelian randomization study. Cardiology Plus. 2025;10(4):290–299, October-December 2025.
DOI: 10.1097/CP9.0000000000000126
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