Fukuyama胺合成反應（仲胺選擇性合成）

伯胺先和苯磺酰氯反應生成硝基苯磺酰胺，然后烷基化合成仲胺磺酰胺，脫保護得到仲胺的合成法稱為Fukuyama胺合成反應。N-單取代的苯磺酰胺的烷基化可在一般的烷基化條件或Mitsunobu反應的條件下生成N,N-雙取代的磺酰胺，之后Ns基在溫和的親核試劑作用下經由Meisenheimer中間體很容易脫去，得到相應的仲胺。這一胺合成法的最大優點是烷基化和脫保護步驟都在很溫和的條件下進行，因此，這一方法用在直鏈或大環天然多胺化合物的全合成中非常有效。

硝基苯磺酰胺的質子酸性非常高、在的Mitsunobu反應條件下可以烷基化，而且在弱堿條件與鹵代烷的烷基化也容易發生。雖然對甲苯磺酰（-Ts）胺也同樣能使用在于烷化反應，但Ns基對硫醇的親核反應的脫保護較容易進行，這點相對脫保護較難的Ts基有優勢。

反應機理

首先伯胺和苯磺酰氯反應生成伯胺的苯磺酰胺，由于形成的苯磺酰胺的質子具有酸性，因此可以和醇進行Mitsunobu反應得到仲胺的苯磺酰胺。巰基乙酸和苯磺酰仲胺發生SNAr反應通過Meisenheimer絡合物，伴隨二氧化硫的離去、脫保護得到仲胺和苯硫醚副產物。

反應實例

Kan, T.; Fujiwara, A.; Kobayashi, H.; Fukuyama, T. Tetrahedron 2002, 58, 6267-6276.

Yokoshima, S.; Ueda, T.; Kobayashi, S.; Sato, A.; Kuboyama, T.; Tokuyama, H.; Fukuyama, T. Pure Appl. Chem. 2003, 75, 29-38.

Guisado, C.; Waterhouse, J. E.; Price, W. S.; J ? rgensen, M. R.; Miller, A. D. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1049-1057.

二硝基置換的DNs保護團也經常使用。Ns和DNs保護團能進行有選擇性的脫保護。

大環胺化合物的合成。

Fujiwara, A.; Kan, T.; Fukuyama, T. Synlett 2000, 1667.

(Ns基)的脫保護

在氮氣氛下往100mL兩頸燒瓶里加入苯硫酚(7.82mL, 76.5mmol)，乙腈(20mL)作溶劑充分攪拌。冰浴冷卻、約10分鐘緩慢加入10.9M的KOH水 (7.02mL, 76.5mmol)。攪拌5分后、撤去冰浴再緩慢（20分鐘）加入N-(4-Methoxybenzyl)-N-(3-phenylpropyl)-2-nitrobenzenesulfonamide (13.5g, 30.6mmol) 的乙腈(20mL)溶液。把反應劑加熱到50℃反應40分鐘后、冷卻到室溫。用水(80mL) 稀釋后、用二氯甲烷(3×80mL)萃取。有機層合并后用NaCl水洗 (80mL)后、無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。把得到的粗產物用柱層析純化后，得到油狀的產物。然后溶解在二氯甲烷中(120mL)，用1M的NaOH水溶液 (80mL)，飽和NaCl溶液(40mL) 洗滌后、無水硫酸鎂干燥有機相，過濾，濃縮后用減壓蒸餾 (150℃, 0.25mmHg)純化。胺產物為無色油狀液體6.98-7.08 g, 収率89-91%。

Kurosawa, W.; Kan, T.; Fukuyama, T. Org. Synth. 2002, 79, 186.

參考文獻

一、Name Reactions （A Collection of Detailed Reaction Mechanisms）, Jie Jack Li, Fukuyama amine synthesis，page 268-269.

二、化學空間：http://www.chem-station.com/cn/reactions/%e4%bf%9d%e6%8a%a4%e5%9b%a2/2014/02/%e7%a6%8f%e5%b1%b1%e8%83%ba%e7%9a%84%e5%90%88%e6%88%90%e6%b3%95fukuyama-amine-synthesis.html