Nature Commun | 蘇州大學徐廣銀/嘉興大學倪華棟揭示聽覺皮層如何通過神經回路調節疼痛感受

內臟疼痛是困擾全球超過20%人口的臨床難題，與腸易激綜合征等功能性胃腸病密切相關。由于對腸道與大腦相互作用的神經生物學機制認識不足，目前臨床治療手段十分有限，現有藥物因副作用明顯和靶點單一，僅適用于少數患者。近年來，音樂療法因其無創、經濟且無副作用的特點，在緩解疼痛方面展現出臨床應用前景。值得注意的是，聽覺過敏與痛覺過敏在臨床表現上高度相似，且腸易激綜合征患者常伴隨聽覺處理異常，暗示聽覺通路與內臟疼痛通路之間可能存在神經層面的對話機制。

近日，蘇州大學第二附屬醫院神經內科徐廣銀教授、嘉興大學倪華棟團隊在《Nature Communications》發表了題為“A primary auditory cortex-anterior cingulate cortex circuit underlying cross-modal visceral pain modulation”的研究論文。該研究由Yu Yang、Kuang Wen-Qiong等學者完成，通訊作者為蘇州大學神經科學研究所徐廣銀教授和嘉興大學附屬醫院麻醉與疼痛研究中心倪華棟教授。研究團隊通過小鼠模型揭示了初級聽覺皮層與前扣帶皮層之間的神經環路在壓力誘導的內臟疼痛和音樂鎮痛中的關鍵作用。

研究團隊首先發現，初級聽覺神經元對結直腸擴張刺激幾乎沒有直接反應。然而，在經歷早期生活壓力（新生期結腸炎癥）的小鼠中，聽覺皮層中GABA能抑制性神經元活性顯著降低，而谷氨酸能興奮性神經元活性升高，導致聽覺皮層興奮-抑制失衡。通過光遺傳學技術激活聽覺皮層的GABA能神經元，能夠顯著減輕壓力小鼠的內臟疼痛反應；相反，化學遺傳學抑制這些神經元可直接誘發正常小鼠產生內臟疼痛。

為追蹤聽覺皮層如何影響下游腦區，研究人員進行了順行示蹤實驗，發現聽覺皮層向前扣帶皮層有密集的神經投射，且存在直接的單突觸連接。前扣帶皮層是經典的疼痛處理中樞，該區域的谷氨酸能神經元對結直腸擴張刺激反應強烈。光遺傳學激活正常小鼠前扣帶皮層的谷氨酸能神經元可誘發內臟疼痛，而抑制壓力小鼠該區域神經元則能緩解疼痛，證實其作為聽覺皮層下游效應器的重要地位。

進一步研究發現，聽覺皮層通過兩條平行的通路向前扣帶皮層傳遞信息：GABA能直接抑制通路和經局部微環路調控的谷氨酸能間接通路。狂犬病毒逆行示蹤顯示，投射到前扣帶皮層的聽覺皮層神經元中約53.8%為谷氨酸能神經元，28.5%為GABA能神經元。電生理記錄證實，光遺傳學激活聽覺皮層的GABA能軸突末梢可抑制前扣帶皮層神經元放電，這一效應可被GABAa受體拮抗劑阻斷。有趣的是，分別激活GABA能投射或抑制谷氨酸能投射均能緩解內臟疼痛，提示兩條通路協同發揮作用。

最引人注目的是，音樂干預能夠有效逆轉壓力誘導的神經改變。研究發現，古典音樂（莫扎特雙鋼琴奏鳴曲K.448）顯著提高壓力小鼠的內臟痛閾，而搖滾音樂無效，節奏快慢是關鍵參數。音樂干預后，壓力小鼠聽覺皮層中GABA能神經元活性恢復，c-Fos陽性GABA能神經元比例顯著升高，谷氨酸能神經元比例下降，興奮-抑制平衡得以重建。通過光遺傳學抑制聽覺皮層GABA能神經元，可完全取消音樂的鎮痛效果，證實這些神經元是音樂作用的關鍵靶點。

音樂同樣抑制了前扣帶皮層谷氨酸能神經元活性。光纖記錄顯示，壓力小鼠前扣帶皮層谷氨酸能神經元對結直腸擴張刺激的鈣反應顯著增強，而音樂干預后這些反應明顯減弱。電生理記錄也證實，音樂降低了前扣帶皮層神經元對結直腸擴張刺激的放電頻率。光遺傳學激活該區域神經元同樣可逆轉音樂的鎮痛效應。

研究還發現，這一神經環路不僅調節內臟疼痛，也參與軀體疼痛的調節。在完全弗氏佐劑誘導的炎性疼痛模型中，化學遺傳學激活聽覺皮層GABA能神經元可模擬音樂的鎮痛效果；而激活接受聽覺皮層輸入的前扣帶皮層谷氨酸能神經元則能阻斷音樂鎮痛。值得注意的是，音樂對內臟疼痛的鎮痛效果持續時間更長（超過60分鐘），而對軀體疼痛的效應在30分鐘內消退，提示不同疼痛模態可能存在調控差異。該機制在雌性小鼠中也得到驗證，表明其具有跨性別的普適性。

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